発がんの原因となる染色体異常に関与する遺伝子の探索と解析

与致癌染色体异常有关的基因的搜索和分析

基本信息

批准号：
08264206
负责人：
池田日出男
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、発がんの原因となる事の多い染色体異常が生じるメカニズムを明らかにする事を目的に研究を行った。(1) 哺乳動物細胞のX線感受性などに関与するKu抗原は、高い頻度でがんを引き起こすAtaxia telangiectasisの原因遺伝子との関連などから現在大変注目されている。我々は出芽酵母の系を用いて、出芽酵母のKu抗原のホモログが非相同的組換え(相同性のほとんどないDNA領域間で起こる組換え)に関与する事を明らかにしてきた。その機能について調べた結果、非相同的組換えに関与する他の因子であるRad50,Mre11,Xrs2蛋白質と同様に、DNA切断後のDNA再結合の過程に機能している事が明らかになった。(2) 染色体異常が高頻度で起こるブルーム症候群、ウェルナ-症候群の原因遺伝子は大腸菌のrecQ遺伝子のホモログである。大腸菌のRecQ蛋白質の非相同的組換えにおける機能について調べた結果、RecQ蛋白質の非相同的組換えを抑える働きが明らかになった。また出芽酵母におけるrecQ遺伝子のホモログであるSGS1遺伝子産物も同様の機能を持つ事が分かった。これらの結果はRecQ関連蛋白質の機能が原核生物、下等真核生物からヒトに至るまで保存されている事を示唆しており、この大腸菌、出芽酵母の系は両遺伝病のモデル系として大変期待される。(3) 分裂酵母のX線感受性に関与するrad21^+遺伝子、またその出芽酵母におけるホモログであるRHC21遺伝子の高温感受性変異株を単離して調べた結果、これらの遺伝子産物は染色体分配に必須な働きをしている事が明らかになった。また分裂酵母のrad21^+遺伝子についての解析から、大変興味深い事に、染色体が傷つけられた時などに細胞周期の進行を止めるチェックポイントにこの遺伝子が関与している事、さらにユビキチン依存性蛋白質分解経路にも関与している事が明らかになった。

进行这项研究的目的是阐明引起染色体异常的机制，这些机制通常是癌症的原因。（1）参与哺乳动物细胞X射线敏感性的KU抗原目前引起了极大的关注，因为它们与telangictisis的基因相关，该基因在高频中引起癌症。使用萌芽的酵母系统，我们表明，来自发芽酵母的KU抗原的同源物参与异源重组（在DNA区域之间存在重组，而同源性很小）。由于研究了其功能，据透露，它在DNA裂解后的DNA重组过程中起作用，类似于非同源重组，RAD50，MRE11和XRS2蛋白所涉及的其他因素。（2）染色体异常经常发生的Bloom综合征和Werna综合征的病因基因是大肠杆菌中RECQ基因的同源物。 RECQ蛋白在异源重组中的大肠杆菌中的功能表明，其功能抑制了RECQ蛋白的异源重组。还发现SGS1基因产物是萌芽酵母中RECQ基因的同源物具有相似功能。这些结果表明，与RECQ相关的蛋白质的功能是从原核生物和较低的真核生物到人类的保守的，而大肠杆菌和发芽的酵母菌系统高度预期是两种遗传疾病的模型。（3）在分离并检查了Rad21^+基因的高温敏感突变株后，该突变菌株与裂变酵母的X射线敏感性有关，RHC21基因（一种发芽的酵母中的同源物）rhc21 Gene揭示了这些基因产物在色粒分布中起着重要的作用。此外，对裂变酵母中RAD21^+基因的分析表明，注意到该基因与检查点有关，该检查点与染色体受伤时停止细胞周期的进展，并且还参与了依比替蛋白依赖性的蛋白水解途径。