膵β細胞でのATP感受性K^+チャネルと糖輸送担体の機能協関と糖尿病における異常

胰腺β细胞中ATP敏感性K^+通道与糖转运载体之间的功能配合与糖尿病异常

基本信息

批准号：
07276220
负责人：
石田均
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

膵β細胞でのATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>チャネル)と糖輸送担体の機能協関は、細胞内でのブドウ糖代謝を介した糖認識機構と位置付けられる。そこで糖尿病の発症に深く関与しているブドウ糖刺激に対するインスリン分泌不全が、この機能協関の破綻に基づくものであることを明らかにする目的で以下の検討を行なった。膵β細胞K^<ATP>チャネル活性についてはpatch clamp法のsingle channel recordingにより直接的に測定した。遺伝性糖尿病モデルのGKラットでは、ブドウ糖刺激に対する選択的なインスリン分泌不全とともに膵β細胞K^<ATP>チャネルのブドウ糖に対する活性の抑制率に低下を認めた。一方、このチャネルのATPに対する感受性やチャネルの単一コンダクタンスには対照と差を認めなかった。以上の結果より、糖尿病の膵β細胞では細胞内ブドウ糖代謝機構の障害、すなわちK^<ATP>チャネルと糖輸送担体の間の機能協関に破綻が生じている事実が明らかとなった。次いで解糖系の中間代謝産物を経由して代謝されるglyceraldehydeやketoisocaproateによるK^+チャネルの抑制は、対照の間と差を認めなかったが、膵β細胞内での糖代謝機構において重要な地位を占めていることが知られているglycerol-phosphate shuttleに直接入ることが知られているdihydroxyacetone(DHA)-phosphateによるK^<ATP>チャネルの抑制はGKラットで明らかな低下を示した。以上より糖尿病の膵β細胞内でのブドウ糖代謝機構の障害部位としてこのshuttleの機能不全が考えられた。したがってこの事実が糖尿病でのブドウ糖に対する選択的なインスリン分泌不全の成因に密接に関与しているものと思われる。

胰腺β细胞中ATP敏感的K^+通道（K_<ATP>通道）与糖转运载体之间的功能配合定位为细胞内葡萄糖代谢介导的糖识别机制。因此，我们进行了以下研究，以澄清对葡萄糖刺激反应的胰岛素分泌失败（与糖尿病的发病密切相关）是基于这种功能合作的失败。使用膜片钳方法通过单通道记录直接测量胰腺β细胞K^<ATP>通道活性。在遗传性糖尿病模型GK大鼠中，观察到响应葡萄糖刺激的选择性胰岛素分泌失败，以及响应葡萄糖的胰腺β细胞K^<ATP>通道活性的抑制率降低。另一方面，与对照相比，该通道对 ATP 的敏感性或通道的单一电导没有观察到差异。上述结果揭示，糖尿病胰腺β细胞中，细胞内葡萄糖代谢机制受损，即K^<ATP>通道与糖转运载体之间的功能配合被破坏。接下来，通过糖酵解的中间代谢产物代谢的甘油醛和酮异己酸对K^+通道的抑制与对照没有不同，但它对于胰腺β细胞中的糖代谢机制很重要。已知直接进入甘油-磷酸穿梭的二羟基丙酮 (DHA)-磷酸通道在 GK 大鼠中明显减少。基于上述，该穿梭机的功能障碍被认为是糖尿病胰腺β细胞内葡萄糖代谢机制失败的部位。因此，这一事实似乎与糖尿病中响应葡萄糖的选择性胰岛素分泌失败的病因学密切相关。