膵β細胞でのATP感受性K^+チャネルと糖輸送担体の機能協関と糖尿病における異常

胰腺β细胞中ATP敏感性K^+通道与糖转运载体之间的功能配合与糖尿病异常

基本信息

批准号：
07276220
负责人：
石田均
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

膵β細胞でのATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>チャネル)と糖輸送担体の機能協関は、細胞内でのブドウ糖代謝を介した糖認識機構と位置付けられる。そこで糖尿病の発症に深く関与しているブドウ糖刺激に対するインスリン分泌不全が、この機能協関の破綻に基づくものであることを明らかにする目的で以下の検討を行なった。膵β細胞K^<ATP>チャネル活性についてはpatch clamp法のsingle channel recordingにより直接的に測定した。遺伝性糖尿病モデルのGKラットでは、ブドウ糖刺激に対する選択的なインスリン分泌不全とともに膵β細胞K^<ATP>チャネルのブドウ糖に対する活性の抑制率に低下を認めた。一方、このチャネルのATPに対する感受性やチャネルの単一コンダクタンスには対照と差を認めなかった。以上の結果より、糖尿病の膵β細胞では細胞内ブドウ糖代謝機構の障害、すなわちK^<ATP>チャネルと糖輸送担体の間の機能協関に破綻が生じている事実が明らかとなった。次いで解糖系の中間代謝産物を経由して代謝されるglyceraldehydeやketoisocaproateによるK^+チャネルの抑制は、対照の間と差を認めなかったが、膵β細胞内での糖代謝機構において重要な地位を占めていることが知られているglycerol-phosphate shuttleに直接入ることが知られているdihydroxyacetone(DHA)-phosphateによるK^<ATP>チャネルの抑制はGKラットで明らかな低下を示した。以上より糖尿病の膵β細胞内でのブドウ糖代謝機構の障害部位としてこのshuttleの機能不全が考えられた。したがってこの事実が糖尿病でのブドウ糖に対する選択的なインスリン分泌不全の成因に密接に関与しているものと思われる。

胰腺β细胞中对ATP敏感的K^+通道（K_ <ATP>通道）和糖传输载体之间的功能合作定位为通过细胞内的葡萄糖代谢作为葡萄糖识别机制。因此，进行了以下考虑，以澄清胰岛素分泌响应葡萄糖刺激（与糖尿病的发作非常涉及）是基于这种功能合作的崩溃。胰腺β细胞K^<ATP>通道活性通过使用斑块夹法记录直接测量。在GK大鼠的遗传性糖尿病模型中，胰腺β-cell K^<ATP>通道对葡萄糖的活性的抑制率降低，以及响应葡萄糖刺激的选择性胰岛素分泌。另一方面，该通道对ATP的敏感性或对照通道的单电导率没有观察到差异。以上结果表明，糖尿病性胰腺β细胞损害了细胞内葡萄糖代谢的机制，即K^<ATP>通道与糖传输载体之间的功能合作崩溃了。通过甘油醛和酮丙烯酸酯抑制K^+通道，然后通过糖酵解的中间代谢物进行代谢，与对照组之间的抑制作用并不差异胰腺β细胞中葡萄糖代谢机制的位置显示出GK大鼠的明显减少。从上面，这种班车功能障碍被认为是糖尿病胰腺β细胞中葡萄糖代谢损害的部位。因此，这一事实似乎与糖尿病中葡萄糖的选择性胰岛素分泌的原因密切相关。