抗エイズウイルス剤の開発に関する基礎研究

抗艾滋病病毒药物开发基础研究

基本信息

批准号：
03219213
负责人：
久保田幸穂
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

タンパク質のアミノ末端グリシン残基に炭素数14個の長鎖飽和脂肪酸ミリスチン酸が酸アミド結合を介して共有結合することをタンパク質のミリストイル化と呼び、この現象は1982年にcAMPー依存性プロテインキナ-ゼに、はじめて見い出された。Human immunodeficiency virus type 1(HIVー1)のヌクレオカプシドは種々の構成タンパク質によって構成されている。そのタンパク質のうちp17^<gag>タンパク質のアミノ末端にミリストイル基が結合していることが著者らによって見い出された。p17^<gag>タンパク質のミリストイル化がウイルスの組立に必要で、特に感染性ウイルスの出芽に必須ではないかと考えられている。そこで著者らはこのミリストイル化を阻害することによりウイルスの組立・出芽を阻止し、ウイルス粒子を未完成のまま感染細胞中に封じ込め、感染細胞のウイルスの出芽による破壊をくいとめ、しいてはエイズの発症を制御する事ができると考え、本研究を行なった。ミリストイル化を阻害するには、はじめにミリストイル化を触媒する酵素に着目し、その阻害剤を合成するのが順当であるので、その阻害剤を酵素反応の機構を基礎に分子設計し、化合物を化学合成した。ミリスイトル化の阻害はHIVー1感染細胞を用いて調べ、ミリストイル化阻害効果のあった化合物の抗HIV活性を調べた。その結果、最も簡単な構造式を持った化合物Nーミリストイルグリシナ-ルジエチルアセタ-ル(NーMyrーGOA)は40μMの濃度でp17^<gag>タンパク質のミリストイル化を著しく阻害し、ウイルス産生を強く制御することが明かになった。

长链饱和脂肪酸与14个碳原子的共价键通过酸酰胺键称为蛋白质的蛋白质的氨基 - 末端甘氨酸残基被称为蛋白质的肉豆蔻酰化，这种现象首先在1982年cAMP依赖性蛋白质激酶中发现了人类免疫环境中的cAMP依赖性蛋白质酶的组合体类型。蛋白质。作者发现，Myristoyl组附着在蛋白质p17^<gag>蛋白质的氨基末端。 p17^<gag>蛋白的肉豆蔻酰化对于病毒组装是必需的，被认为对于传染病的发芽尤其重要。因此，作者进行了这项研究，认为，通过抑制肉豆蔻酰化，它可以防止病毒的组装和萌芽，包含感染细胞中的病毒颗粒而无需完成，防止因病毒萌芽而破坏感染细胞，并最终控制艾滋病的发作。为了抑制肉豆蔻酰化，首先专注于催化肉豆蔻酰化并合成抑制剂的酶。因此，抑制剂是根据酶反应机制设计的，并通过化学合成化合物而设计。使用HIV-1感染的细胞研究了肉豆蔻酸酯的抑制作用，并研究了对肉豆蔻酰化具有抑制作用的化合物的抗HIV活性。结果，据透露，具有最简单的结构式的化合物N- myristoylglycinardiethyarcetal（N-Myr-Goa）在40μm浓度下显着抑制p17^<gag>蛋白的肉豆蔻酰化，并强烈调节病毒的生产。