Development of vesicular glutamate transnporter inhibitors

囊泡谷氨酸转运蛋白抑制剂的开发

基本信息

批准号：
16510174
负责人：
SHIMAMOTO Keiko
金额：
$ 2.62万
依托单位：
Suntory Institute for Bioorganic Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16510174/
关键词：
glutamate transporter synaptic vesicles inhibitor trans-ACPD esterification シナプス小胞

项目摘要

Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in mammalian central nervous systems and is linked to higher brain functions such as memory and learning. Glutamate is concentrated into synaptic vesicles through Vesicular Glutamate Transporters (VGLUTs) and is stocked in vesicles in nerve endings. As known inhibitors also show affinity for glutamate receptors and synaptic glutamate transporters (EAATs), selective inhibitors for VGLUTs have been required. It would be important that inhibitors permeate plasma membrane to inhibit VGLUTs inside neurons. In order to improve selectivity for VGLUTs, potency, and cell membrane permeability, we synthesized novel trans-ACPD derivatives. First, we synthesized methyl analogs to examine the position and stereochemistry of a substituent. Among them, 5R-methyl analog showed inhibition of glutamate uptake into vesicles. Thus, we tried to introduce a hydroxyl analog and ether analogs to examine the effects of a substituent. Similar to the synthetic scheme of methyl analogs, alkylidenecarbene prepared from the corresponding ketone was applied for the benzyloxy analog. However, benzyl position reacted to give an ether ring instead of the five membered-ring cyclization. We examine other protective groups on the hydroxyl group to overcome this problem. Furthermore, to improve the cell membrane permeability, γ-carboxyl group was converted into methyl ester (ACPD-OMe). ACPD-OMe didn't inhibit the transport of glutamate into the isolated vesicles, while it decreased the glutamate transport using synaptosomes. On the other hand, trans-ACPD didn't affect the glutamate transport when synaptosomes were used. ACPD-OMe would be converted to trans-ACPD by enzyme after membrane permeation and, then, inhibit VGLUTs. These results demonstrate that the modification of carboxylic acid is useful for the improvement of cell membrane permeability and development of novel type of VGLUT inhibitors.

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，与记忆和学习等高级大脑功能有关。谷氨酸通过囊泡谷氨酸转运蛋白（VGLUT）浓缩到突触小泡中，并且也作为已知的抑制剂储存在突触小泡中。对谷氨酸受体和突触谷氨酸转运蛋白 (EAAT) 具有亲和力，是 VGLUT 的选择性抑制剂为了提高 VGLUT 的选择性、效力和细胞膜通透性，抑制剂渗透质膜以抑制神经元内的 VGLUT 非常重要，我们合成了新型反式 ACPD 衍生物。其中，5R-甲基类似物抑制了谷氨酸进入囊泡的位置和立体化学。类似物和醚类似物以检查取代基的影响，与甲基类似物的合成方案类似，由相应的酮制备的亚烷基碳烯用于苄氧基类似物，但是，苄基位置反应产生醚环而不是五元环。我们研究了羟基上的其他保护基团来克服这个问题此外，为了提高细胞膜的通透性，γ-羧基被转化为甲基。 ACPD-OMe 不会抑制谷氨酸转运到分离的囊泡中，同时它会减少突触体的谷氨酸转运。另一方面，反式 ACPD 不会影响突触体的谷氨酸转运。使用ACPD-OMe在膜渗透后会被酶转化为反式ACPD，然后抑制VGLUT。这些结果证明了VGLUT的修饰。羧酸可用于改善细胞膜通透性和开发新型 VGLUT 抑制剂。

项目成果

期刊论文数量（36）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A Novel L-glutamate transporter inhibitor reveals endogenous D-aspartate homeostasis in rat pheochromocytoma MPT1 cells.

一种新型 L-谷氨酸转运蛋白抑制剂揭示了大鼠嗜铬细胞瘤 MPT1 细胞中的内源性 D-天冬氨酸稳态。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Life Sciences 76
影响因子：
0
作者：
Y.Okada^*;Y.Sano;T.Kaneko;I.Abe;H.Noguchi;K.Ito;K.Shimamoto;O.Boudker;Y.Takayasu;D.B.Re;K.Shimamoto;茂里康;S.Tsukada;H.Koyama
通讯作者：
H.Koyama

L-Glutamate in the extracellular space regulates endogenous D-aspartate homeostasis in rat phenochromocytoma MPT1 cells.

细胞外空间中的 L-谷氨酸调节大鼠嗜铬细胞瘤 MPT1 细胞中的内源性 D-天冬氨酸稳态。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Arch.Biochem.Biophys. 424
影响因子：
0
作者：
Y.Shigeri;K.Shimamoto;M.Adachi
通讯作者：
M.Adachi

Glial glutamate transporters maintain one-to-one relationship at the climbing fiber-Purkinje cell synapses by preventing glutamate spillover

胶质细胞谷氨酸转运蛋白通过防止谷氨酸溢出来维持攀爬纤维-浦肯野细胞突触的一对一关系

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
The Journal of Neuroscience 26
影响因子：
0
作者：
Y.Okada^*;Y.Sano;T.Kaneko;I.Abe;H.Noguchi;K.Ito;K.Shimamoto;O.Boudker;Y.Takayasu
通讯作者：
Y.Takayasu

抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学

抑制性神经递质转运蛋白的药理学