アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

阿尔茨海默病的分子遗传学研究

基本信息

批准号：
04268102
负责人：
辻省次
金额：
$ 129.22万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至 1994
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04268102/
关键词：
アルツハイマー病家族性アルツハイマー病ポジショナルクローニング連鎖解析第14染色体アポリポタンパクE アミロイドダウン症アミロイド前駆体タンパク神経成長抑制因子アポリポタンパクE4 第21染色体神経原線維変化

项目摘要

家族性アルツハイマー病の遺伝子座(FAD)の解析に関しては、わが国においても第14染色体(14q24.3)に連鎖する早発型家族性アルツハイマー病家系の存在が確認され,さらにFAD遺伝子の候補領域がD14S277とD14S53の間の8cMに存在することが明らかにされた。今後その原因遺伝子の究明に大いに寄与するものと期待される。また,14q24.3領域のFAD遺伝子のポジショナルクローニングに向けて,ゲノムDNAの物理地図の作製と,同領域における発現遺伝子の解析が順調に進んでおり,3つの新たな候補遺伝子の同定がなされ,現在FAD遺伝子かどうかの解析が行われている。アルツハイマー病と同様の脳病理所見を示すダウン症については,第21染色体のダウン症関連領域(DS領域)の1.8Mb領域について約94%をカバーする最大約900kbの4つのコンティーグを完成させた。さらに同領域から59個のエクソン,14種のcDNAを単離した。アルツハイマー病の危険因子としてのApoE4に関しては,従来から言われていた遅発型アルツハイマー病の危険因子であるばかりでなく,早発型アルツハイマー病を含めてアルツハイマー病に共通する危険因子であることを証明した。またApoE4の存在が側頭葉病変を強くすること,老人脳においてアルツハイマー病的な変化が加速されて出現することを見出した。アミロイドβタンパクについては,Aβ(1-40)Aβ(1-42)の発現系を用いて検討したところ,Aβ(1-40)は細胞外に分泌されやすいのに対して,Aβ(1-42)は細胞内に蓄積しやすいことが判明し、アルツハイマー病におけるAβ(1-42)の重要性が示唆された。

关于对家族性阿尔茨海默氏病的基因座（FAD）的分析，在日本也证实了与14染色体（14q24.3）相关的早期发作的家族性阿尔茨海默氏病系列，并进一步揭示了FAD基因的候选区域存在于8cm之间的候选区域。预计将来会为对因果基因的调查做出巨大贡献。此外，朝着14q24.3区域的FAD基因的位置克隆，基因组DNA的物理图以及对同一区域中表达基因的分析正在顺利进行，并且已经确定了三个新的候选基因，目前正在进行分析以确定它们是否是FAD基因。对于唐氏综合症的大脑病理学发现与阿尔茨海默氏病相似，完成了大约900 kb的四个contegues，覆盖了唐氏综合症21的唐氏综合症相关区域（DS区域）的约94％，占21的1.8 MB区域。此外，与同一区域分离了59个外exons和14个cdnas。至于APOE4是阿尔茨海默氏病的危险因素，事实证明，它不仅是晚期发病的阿尔茨海默氏病的危险因素，而且是阿尔茨海默氏病常见的危险因素，包括早期发作的阿尔茨海默氏病。还发现APOE4的存在加强了颞叶病变，而老年大脑中阿尔茨海默氏病的病理变化发生了加速。使用Aβ（1-40）Aβ（1-42）的表达系统研究了淀粉样蛋白β蛋白，发现Aβ（1-40）容易细胞外分泌，而Aβ（1-42）易于在细胞内积累，表明Aβ（1-42）在Alzheimerers中的重要性。