アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

阿尔茨海默病的分子遗传学研究

基本信息

批准号：
04268102
负责人：
辻省次
金额：
$ 129.22万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至 1994
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04268102/
关键词：
アルツハイマー病家族性アルツハイマー病ポジショナルクローニング連鎖解析第14染色体アポリポタンパクE アミロイドダウン症アミロイド前駆体タンパク神経成長抑制因子アポリポタンパクE4 第21染色体神経原線維変化

项目摘要

家族性アルツハイマー病の遺伝子座(FAD)の解析に関しては、わが国においても第14染色体(14q24.3)に連鎖する早発型家族性アルツハイマー病家系の存在が確認され,さらにFAD遺伝子の候補領域がD14S277とD14S53の間の8cMに存在することが明らかにされた。今後その原因遺伝子の究明に大いに寄与するものと期待される。また,14q24.3領域のFAD遺伝子のポジショナルクローニングに向けて,ゲノムDNAの物理地図の作製と,同領域における発現遺伝子の解析が順調に進んでおり,3つの新たな候補遺伝子の同定がなされ,現在FAD遺伝子かどうかの解析が行われている。アルツハイマー病と同様の脳病理所見を示すダウン症については,第21染色体のダウン症関連領域(DS領域)の1.8Mb領域について約94%をカバーする最大約900kbの4つのコンティーグを完成させた。さらに同領域から59個のエクソン,14種のcDNAを単離した。アルツハイマー病の危険因子としてのApoE4に関しては,従来から言われていた遅発型アルツハイマー病の危険因子であるばかりでなく,早発型アルツハイマー病を含めてアルツハイマー病に共通する危険因子であることを証明した。またApoE4の存在が側頭葉病変を強くすること,老人脳においてアルツハイマー病的な変化が加速されて出現することを見出した。アミロイドβタンパクについては,Aβ(1-40)Aβ(1-42)の発現系を用いて検討したところ,Aβ(1-40)は細胞外に分泌されやすいのに対して,Aβ(1-42)は細胞内に蓄積しやすいことが判明し、アルツハイマー病におけるAβ(1-42)の重要性が示唆された。

关于家族性阿尔茨海默病基因位点（FAD）的分析，日本已证实存在与14号染色体（14q24.3）连锁的早发家族性阿尔茨海默病家族，FAD基因的候选区域也已被确定。据证实，它存在于D14S277和D14S53之间8cM处。预计这将为今后致病基因的研究做出巨大贡献。此外，在14q24.3区域定位克隆FAD基因的准备工作中，基因组DNA物理图谱的制备和该区域表达基因的分析进展顺利，目前已鉴定出3个新的候选基因。目前正在进行确定是否是FAD基因。对于表现出与阿尔茨海默病相似的大脑病理结果的唐氏综合症，我们已经完成了四个高达约 900 kb 的重叠群，覆盖了 21 号染色体上唐氏综合症相关区域（DS 区域）的 1.8 Mb 区域的约 94%。此外，从同一区域分离出59个外显子和14种cDNA。关于ApoE4这个阿尔茨海默病的危险因素，研究表明，它不仅是传统上所说的迟发性阿尔茨海默病的危险因素，而且也是阿尔茨海默病的常见危险因素，包括早期-证明阿尔茨海默病发作。我们还发现，ApoE4 的存在会强化颞叶病变，并加速老年大脑中出现类似阿尔茨海默病的变化。关于β淀粉样蛋白，我们使用Aβ(1-40)Aβ(1-42)表达系统进行研究，发现Aβ(1-40)很容易分泌到细胞外，而Aβ(1-40)很容易分泌到细胞外。 42)被发现很容易在细胞内积聚，这表明Aβ(1-42)在阿尔茨海默病中的重要性。