ヒト白血病ウイルスを用いた遺伝子の発現制御とATL発症機構の研究

利用人白血病病毒进行基因表达调控和ATL发病机制研究

基本信息

批准号：
04253206
负责人：
吉田光昭
金额：
$ 32.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-1の感染により発症するユニークな白血病で西日本に多発する。本研究はウイルス遺伝子がどのように発現し、どのように細胞の遺伝子発現や細胞の増殖を誘導するかを分子レベルで解析し、ウイルスの感染予防やATLの発症予防に役立てることを目的とする。昨年度までにHTLV-1の調節因子Taxが、細胞の転写因子CREBやCREMと結合し、さらにそれらがHTLV-1のエンハンサーDNAに結合することによってウイルスゲノムの転写活性化を行うことを示した。本年度はTaxによるIL-2RaやGM-CSF遺伝子の活性化について解析し興味あることを発見した。即ち、これら遺伝子の上流に存在するNF-kB結合部位に結合する転写活性化因子であるNF-kB p50、p65あるいはc-Rel蛋白にTaxが結合することを見い出した。これらの蛋白のホモ2量体、ヘテロ2量体と結合したTax蛋白がエンハンサーDNAに結合することが、これら細胞遺伝子の転写活性化に重要と思われる。また血情応答遺伝子のc-fosの調節領域に存するエレメント(SRE)に結合するSRF蛋白にもTaxが結合することを見い出した。これらCREBやCREM、NF-kB蛋白群、血情応答因子SRFは外からの増殖刺激、あるいは分化刺激に応答してリン酸化され、その活性が制御されていることが知られている。したがって、HTLV-1の制御蛋白のTaxは細胞内のリン酸化によるシグナルをバイパスすることにより転写因子を活性化し、刺激のない状態でも恒常的に遺伝子発現を行わせ、異常な細胞増殖を持続的に行わせるものと予想された。現在これらの蛋白の活性を調節する因子等とTaxの相互作用についてもさらに検討を進めている。

成人T细胞白血病（ATL）是由HTLV-1感染引起的独特白血病，经常在日本西部看到。这项研究旨在分析分子水平的病毒基因表达方式，它们如何诱导细胞基因表达和细胞增殖，并帮助预防病毒感染和ATL的发展。到去年，已经表明，税收（HTLV-1的调节因子）与细胞转录因子CREB和CREM结合，并且它们也与HTLV-1的增强子DNA结合，从而激活病毒基因组的转录激活。今年，我们通过税收分析了IL-2RA和GM-CSF基因的激活，并发现了一些有趣的东西。也就是说，发现税收与NF-KB P50，P65或C-REL蛋白结合，它们是与这些基因上游存在的NF-KB结合位点结合的转录激活剂。人们认为，与同二聚体结合的税蛋白与这些蛋白质的异二聚体与增强剂DNA的结合对于这些细胞基因的转录激活很重要。我们还发现，税收与在血源反应基因的C-FOS调节区域中结合的SRF蛋白结合。众所周知，这些CREB，CREM，NF-KB蛋白和SRF（血液学反应因子）响应于外部增殖或分化刺激而被磷酸化，并调节其活性。因此，据预测，税收是HTLV-1的调节蛋白，它通过绕过细胞内磷酸化引起的信号而激活转录因子，并导致基因表达即使在NO刺激中也会不断地进行，从而导致持续的异常细胞增殖。当前，正在对调节这些蛋白质活性的税收与因素之间的相互作用进行进一步的研究。