ヒト白血病ウイルスを用いた遺伝子の発現制御とATL発症機構の研究

利用人白血病病毒进行基因表达调控和ATL发病机制研究

基本信息

批准号：
04253206
负责人：
吉田光昭
金额：
$ 32.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-1の感染により発症するユニークな白血病で西日本に多発する。本研究はウイルス遺伝子がどのように発現し、どのように細胞の遺伝子発現や細胞の増殖を誘導するかを分子レベルで解析し、ウイルスの感染予防やATLの発症予防に役立てることを目的とする。昨年度までにHTLV-1の調節因子Taxが、細胞の転写因子CREBやCREMと結合し、さらにそれらがHTLV-1のエンハンサーDNAに結合することによってウイルスゲノムの転写活性化を行うことを示した。本年度はTaxによるIL-2RaやGM-CSF遺伝子の活性化について解析し興味あることを発見した。即ち、これら遺伝子の上流に存在するNF-kB結合部位に結合する転写活性化因子であるNF-kB p50、p65あるいはc-Rel蛋白にTaxが結合することを見い出した。これらの蛋白のホモ2量体、ヘテロ2量体と結合したTax蛋白がエンハンサーDNAに結合することが、これら細胞遺伝子の転写活性化に重要と思われる。また血情応答遺伝子のc-fosの調節領域に存するエレメント(SRE)に結合するSRF蛋白にもTaxが結合することを見い出した。これらCREBやCREM、NF-kB蛋白群、血情応答因子SRFは外からの増殖刺激、あるいは分化刺激に応答してリン酸化され、その活性が制御されていることが知られている。したがって、HTLV-1の制御蛋白のTaxは細胞内のリン酸化によるシグナルをバイパスすることにより転写因子を活性化し、刺激のない状態でも恒常的に遺伝子発現を行わせ、異常な細胞増殖を持続的に行わせるものと予想された。現在これらの蛋白の活性を調節する因子等とTaxの相互作用についてもさらに検討を進めている。

成人T细胞白血病（ATL）是一种由HTLV-1感染引起的独特白血病，在日本西部地区经常发生。这项研究的目的是在分子水平上分析病毒基因如何表达以及它们如何诱导细胞基因表达和细胞增殖，目的是利用这些信息来预防病毒感染和 ATL 的发生。去年，我们发现 HTLV-1 调节因子 Tax 与细胞转录因子 CREB 和 CREM 结合，后者又通过与 HTLV-1 增强子 DNA 结合来激活病毒基因组的转录。今年，我们通过 Tax 分析了 IL-2Ra 和 GM-CSF 基因的激活，发现了一些有趣的事情。也就是说，我们发现 Tax 与 NF-kB p50、p65 或 c-Rel 蛋白结合，这些蛋白是与位于这些基因上游的 NF-kB 结合位点结合的转录激活剂。 Tax 蛋白与这些蛋白的同二聚体和异二聚体结合，与增强子 DNA 的结合似乎对于这些细胞基因的转录激活很重要。我们还发现 Tax 与 SRF 蛋白结合，该蛋白与血液反应基因 c-fos 调控区的一个元件 (SRE) 结合。已知这些CREB、CREM、NF-kB蛋白组和血液反应因子SRF响应外部生长或分化刺激而被磷酸化，并且它们的活性受到调节。因此，HTLV-1的调节蛋白Tax通过绕过细胞内磷酸化信号激活转录因子，即使在没有刺激的情况下也能引起恒定的基因表达，并维持异常的细胞增殖。我们目前正在研究 Tax 与调节这些蛋白质活性的因素之间的相互作用。