マクロファージの制御機構から変形性膝関節症に対する運動療法の疼痛軽減効果を探る

从巨噬细胞的调控机制探讨运动疗法对膝骨关节炎的止痛作用

• 批准号: 22H03455
• 负责人: 坂本 淳哉
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03455/
• 关键词: 変形性膝関節症; 運動療法; マクロファージ; IL-4; PPARγ; 関節痛; 運動誘発性疼痛軽減; STAT6

本研究ではIL-4/STAT6/PPARγシグナリングならびに炎症型・抗炎症型マクロファージ関連マーカーの検索を通じて、運動療法による変形性膝関節症（膝OA）の疼痛軽減効果の生物学的機序の一端と考えられる滑膜におけるマクロファージの分化誘導のメカニズムを明らかにするとともに、このような効果の発現に必要な運動の要素を明らかにすることを目的としている。本年度は、疼痛軽減効果を得るために必要な運動の要素の検討を進めた。具体的には、関節軟骨の変性・摩耗を惹起するモノヨード酢酸（MIA）をラットの右膝関節腔内に投与することでラット膝OAモデルを作成し、MIA投与2週後から3週間にわたり運動を負荷した。採用した運動は（１）大腿四頭筋の筋収縮運動と膝関節の運動を同時に負荷する等張性筋収縮運動、（２）大腿四頭筋の筋収縮運動のみを負荷する等尺性筋収縮運動、（３）膝関節の他動運動のみを負荷する持続的他動運動、の3種類を設定した。そして、実験期間中は痛みの行動学的評価として覚醒下でRandall-selite装置を用いて膝関節の圧痛閾値を測定するとともに、げっ歯類における自発痛の指標とされている患肢荷重率、動作時痛の指標となる1歩行周期時間に対する立脚期時間および遊脚期時間の百分率（立脚期率および遊脚期率）を評価した。結果、等張性筋収縮運動ならびに等尺性筋収縮運動を負荷すると、患部の痛覚感受性亢進と自発痛が改善することが認められた。一方、他動関節運動を負荷してもそれらの改善は認められなかった。以上の結果より、変形性膝関節症に対する疼痛軽減効果を得るために必要な運動の要素は筋収縮ではないかと推察される。

本研究通过寻找与IL-4/STAT6/PPARγ信号传导以及炎症和抗炎巨噬细胞相关的标志物，探讨运动疗法对膝骨关节炎（膝骨关节炎）的减轻疼痛作用的部分生物学机制。本研究的目的是阐明诱导滑膜中巨噬细胞分化的可能机制，并阐明表达这种效应所需的运动元件。今年，我们继续研究实现疼痛缓解效果所需的运动要素。具体而言，通过将引起关节软骨退化和磨损的单碘乙酸(MIA)注入大鼠右膝关节腔中来创建大鼠膝OA模型，并在MIA后2周开始对大鼠进行为期3周的运动已加载管理。所采用的运动是（1）同时应用股四头肌收缩运动和膝关节运动的等张肌肉收缩运动，以及（2）仅应用股四头肌收缩运动的等长肌肉收缩运动，设置了三种类型的运动：收缩运动和膝关节运动。 (3)持续被动运动，仅施加膝关节的被动运动。实验期间，作为疼痛的行为评估，我们在清醒状态下使用Randall-Selite装置测量了膝关节的压痛阈值，以及患肢的负重率，这被认为是疼痛的指标。评估啮齿类动物的自发疼痛。站立相时间和摆动相时间相对于一个步态周期时间的百分比（站立相率和摆动相率）是运动疼痛的指标。结果表明，应用等张肌肉收缩运动和等长肌肉收缩运动可改善患部的疼痛敏感性和自发性疼痛。另一方面，即使应用被动关节运动，也没有观察到任何改善。从以上结果推断，肌肉收缩是运动获得膝骨关节炎减轻疼痛效果的必要要素。

项目成果

低強度の筋収縮運動が末期変形性膝関節症の疼痛を軽減する機序の検討ー動物モデルを用いた実験的研究ー

研究低强度肌肉收缩运动减轻末期膝骨关节炎疼痛的机制 - 使用动物模型的实验研究 -

• 发表时间: 2022
• 作者: Ishikawa Kumiko;Oga Satoshi;Goto Kyo;Sakamoto Junya;Sasaki Ryo;Honda Yuichiro;Kataoka Hideki;Okita Minoru;坂本淳哉，佐々木遼，坂本有希倫，近藤祐太朗，宮原祥汰，本川智子，沖田 実;本川 智子，坂本 淳哉，宮原 祥汰，佐々木 遼，本田 祐一郎，沖田 実
• 通讯作者: 本川 智子，坂本 淳哉，宮原 祥汰，佐々木 遼，本田 祐一郎，沖田 実

継続的な歩行運動の実践による抗炎症性サイトカインの発現増加はOA発症後の痛みを軽度にする

通过持续步行运动增加抗炎细胞因子的表达可减轻骨关节炎发作后的疼痛

• 发表时间: 2022
• 作者: Shinya Ueno ;Takeshi Shimizu ;Kenta Kobayashi ;Naoki Tajiri ;Hideki Hida;武部久美子;坂本淳哉，本川智子，宮原祥汰，佐々木遼，本田祐一郎，沖田 実
• 通讯作者: 坂本淳哉，本川智子，宮原祥汰，佐々木遼，本田祐一郎，沖田 実

低強度の筋収縮運動が末期変形性膝関節症モデルラットの痛みにおよぼす機序の検討

低强度肌肉收缩运动影响终末期膝骨关节炎模型大鼠疼痛的机制研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Naoki Tajiri;Shinya Ueno;Takeshi Shimizu;Eisuke Haneda;Keita Mizuno;Hideki Hida;本川智子，坂本淳哉，宮原祥汰，佐々木遼，本田祐一郎，沖田 実
• 通讯作者: 本川智子，坂本淳哉，宮原祥汰，佐々木遼，本田祐一郎，沖田 実

継続的な歩行運動の実践は膝関節内における抗炎症性サイトカインの発現を増加させることでOA発症後の痛みを軽度にする．

持续步行锻炼可通过增加膝关节内抗炎细胞因子的表达来减轻骨关节炎发病后的疼痛。

• 发表时间: 2022
• 作者: Horinouchi T;Matsumoto T;Watanabe T;Sunagawa T;Shibata S;Mima T;Kirimoto H.;煙山修平，末永智美，會田英紀;前澤仁志,吉田和也,橋本洋章,平田雅之;宮原祥汰，坂本淳哉，本川智子，佐々木遼，本田祐一郎，沖田 実
• 通讯作者: 宮原祥汰，坂本淳哉，本川智子，佐々木遼，本田祐一郎，沖田 実

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 運動障害リハビリテーション学研究室

长崎大学生物医学科学研究科运动障碍康复实验室