Molecular Basis of Hedgehog Signaling and New Therapeutic Strategies for Cancer induced Bone-Destruction

Hedgehog 信号传导的分子基础和癌症引起的骨破坏的新治疗策略

• 批准号: 22H03293
• 负责人: 志茂 剛
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Health Sciences University of Hokkaido
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03293/
• 关键词: 口腔癌; 顎骨破壊; 破骨細胞; 口腔がん; 癌; 骨破壊; 癌骨微小環境

口腔癌の顎骨浸潤は、化学療法の効果が期待できず外科療法が選択される。しかしながら、機能温存の観点から問題点も多く、顎骨切除症例における歯肉癌骨髄浸潤は予後に独立して寄与し（Yoshida, Shimo et al. Anticancer Res 2018）、癌を取り巻く微小環境が癌幹細胞維持や薬剤耐性獲得に関与することから癌骨破壊微小環境は新たな治療標的となる可能性がわかってきた。これまで申請者はSonic hedgehog (SHH)、そのシグナル分子Gli1、Gli2の口腔扁平上皮癌における発現を報告してきた。皮膚メラノーマ臨床切除標本におけるGli1、Gli2、SHHの発現の相関を検討すると、腫瘍細胞におけるGli1及びGli2とSHHの免疫染色発現強度は有意に正の相関を認めた。顎骨浸潤を伴う口腔メラノーマ切除検体において、Gli1及びGli2とSHHは腫瘍細胞、破骨細胞、腫瘍血管にその発現を認めた。申請者はマウス脛骨にマウスメラノーマB16細胞を移植し、骨破壊モデルを作成し、癌微小環境メカニズムを解析した。脛骨皮質骨周囲のTRAP陽性破骨細胞、Endomucin陽性の腫瘍血管内皮細胞の増大を認め、HedgehogシグナルGli1、Gli2阻害剤GANT61はTRAP陽性細胞、Endomucin陽性細胞数を抑制した。GANT61はMelanA陽性腫瘍細胞に対するGli1、Gli2、PD-L1陽性細胞数を抑制し、アポトーシスを促進しPD-L1発現を抑制するメカニズムが明らかになった。

预计口腔癌浸润不会具有化学疗法的作用，并选择了手术疗法。然而，从功能保存的角度来看，有很多问题，颌骨切除案例中的牙龈骨髓浸润独立于预后（Yoshida，Shimo等，Antimancer Res 2018），并在周围的癌症周围的微观环境中保持癌症干细胞已经清楚地表明，由于耐药性的参与，抗癌的微观环境可能是一个新的治疗范围。到目前为止，申请人报告了声音刺猬（SHH）的表达，其信号分子GLI1和GLI2在口服堆积细胞癌中的表达。考虑到皮肤黑色素瘤临床切除标本中GLI1，GLI2和SHH的表达之间的相关性，肿瘤细胞中GLI1和GLI2和SHH的免疫衰老强度显着加速了。在口腔黑色素瘤断开标本中，伴有颚骨浸润，Gli1和Gli2和Shh在肿瘤细胞，骨细胞和肿瘤血管中识别出。申请人将小鼠黑色素瘤B16细胞移植到小鼠胫骨上，创建了骨破坏模型，并分析了癌环境机制。胫骨皮质周围的陷阱阳性骨细胞的增加，内核蛋白阳性肿瘤血管内皮细胞以及刺猬信号GLI1和GLI2抑制剂GANT61抑制了陷阱阳性细胞，内瘤阳性细胞计数。 GANT61揭示了抑制GLI1，GLI2和PD-L1阳性细胞为Melana阳性肿瘤细胞，促进凋亡并抑制PD-L1表达的机制。

项目成果

Mouse Models of Tumor Bone Metastasis and Invasion for Studying CCN Proteins.

用于研究 CCN 蛋白的肿瘤骨转移和侵袭的小鼠模型。

• DOI: 10.1007/978-1-0716-2744-0_24
• 发表时间: 2023
• 期刊: Methods Mol Biol.
• 作者: Shimo T;Okui T;Horie N;Yokozeki K;Takigawa M;Sasaki A.
• 通讯作者: Sasaki A.

The roles of type 1 and type 2 taste receptors in bone remodeling: A literature review

• DOI: 10.1002/osi2.1183
• 发表时间: 2023-04-02
• 期刊: ORAL SCIENCE INTERNATIONAL
• 影响因子: 0.5
• 作者: Nasrun，Nisrina Ekayani;Tanimura，Akihiko;Shimo，Tsuyoshi
• 通讯作者: Shimo，Tsuyoshi

Immunohistochemical analysis of CCN2 in experimental fracture healing models

实验性骨折愈合模型中 CCN2 的免疫组织化学分析

• DOI: 10.1007/978-1-0716-2744-0_23
• 发表时间: 2023
• 期刊: Methods Mol Biol
• 作者: Tsuyoshi Shimo;Hiroaki Takebe;Saki Fujii;Akihiro Hosoya
• 通讯作者: Akihiro Hosoya

Oral cancer induced jaw bone destruction

口腔癌引起颌骨破坏

• 发表时间: 2023
• 作者: Chiba Yuta;Yoshizaki Keigo;Sato Hiroshi;Ikeuchi Tomoko;Rhodes Craig;Chiba Mitsuki;Saito Kan;Nakamura Takashi;Iwamoto Tsutomu;Yamada Aya;Yamada Yoshihiko;Fukumoto Satoshi;黒嶋伸一郎;Tsuyoshi Shimo
• 通讯作者: Tsuyoshi Shimo