Functional roles of epigenetic regulation for understanding multigenic inheritance of CHDs.

表观遗传调控在理解先心病多基因遗传中的功能作用。

• 批准号: 22H03035
• 负责人: 竹内 純
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03035/
• 关键词: 先天性疾患; 非コードRNA; 転写制御; TBX5; 非コード領域; 心臓発生; 先天性心疾患; エピゲノム; 非コードゲノム領域

本研究では、先行研究・萌芽的研究成果から見出された、ヒト先天性心疾患責任遺伝子の一つTBX5遺伝子座において逆方向に転写される２つのlncRNA (Gm5563（心臓特異的）/Gm42017（上肢特異的））に焦点を当てて、マウスモデルとヒトiPS細胞由来分化心筋を用いてヒト先天性疾患重症化のメカニズムの理解を目指す。2022年度に遂行した研究結果を下記に記す。1；Tbx5;Gm5563多重遺伝子破壊マウスの形態解析：CoMBI/EFICを用いた3D空間解析により内部構造の詳細なデータを得ることができた。心室肉柱と房室中隔構造の消失、心房構造の縮小または消失、第一第二咽頭弓の融合または消失、が見受けられた。Tbx5単独のKOでは見受けられないこと、かつ、HOS患者ではレアなケースではあるが前述のような形態異常は報告されていることから、TBX5と遺伝的相互作用する機能性エピゲノム因子であると考えられる。2；Tbx5; Gm42017多重遺伝子破壊マウスの形態解析：iGONAD法を用いて多重遺伝子破壊マウスの作成に成功している。心臓形態異常はTbx5単一遺伝子破壊マウスとほぼ同程度であったのに対して、Tbx5+/-;Gm5563+/-マウス胚心臓ではTbx5+/-マウスと同程度の表現型であったのに対し、上肢においてはTbx5単一遺伝子破壊マウスと同程度の発生異常が見受けられた。このことから二つの非コードRNAによって、Tbx5は特異性を獲得していると考えられる。3；非コードRNAと相互作用する因子の同定:心臓転写因子Tbx5と特異的に相互作用することがわかった。

这项研究的重点是两种LNCRNA（GM5563（心脏特异性）/GM42017（上肢特异性）），这些LNCRNA在TBX5基因座（TBX5基因座）反向转录，该基因座是人类先前和出现的研究结果中的人类先天性心脏病负责的基因之一，旨在了解人类疾病模型的机制，并依赖于人类疾病的模型，并与众不同。下面列出了2022年进行的研究结果。 1; TBX5; GM5563多基因中断的小鼠的形态分析：通过使用Combi/EFIC通过3D空间分析获得了内部结构的详细数据。心室尸体和房室的隔膜消失，心房结构的减少或消失，以及第一和第二咽弓的融合或消失。尽管单独使用TBX5可以看出这一点，但在HOS患者中，这是一个罕见的病例，但已报道了上述形态异常，并且被认为是与TBX5相互作用的功能表观基因组因子。 2; tbx5; GM42017多基因中断小鼠的形态分析：伊戈纳德方法已用于创建多个基因破坏的小鼠。心脏形态异常与TBX5单基因中断小鼠的异常大致相似，而TBX5 +/-; gm55563 +/- gm5563 +/-小鼠胚胎心脏具有与TBX5 +/-小鼠相似的表型，而发育异常则与TBX5单一元素单一型成分相似。这表明TBX5通过两个非编码RNA获得了特异性。 3;鉴定与非编码RNA相互作用的因子：发现它与心脏转录因子TBX5特别相互作用。

项目成果

Interaction between Sall1/4 and Myocd is critical for myocardial compaction through the regulation of cyclin genes

Sall1/4 和 Myocd 之间的相互作用通过调节细胞周期蛋白基因对心肌致密至关重要

• 发表时间: 2022
• 作者: Katano W;Mori S;Tajika Y;Takeuchi JK and Koshiba-Takeuchi K
• 通讯作者: Takeuchi JK and Koshiba-Takeuchi K

Combined method of whole mount and block‐face imaging: Acquisition of <scp>3D</scp> data of gene expression pattern from conventional in situ hybridization

整体贴片和块面成像相结合的方法：从常规原位杂交中获取基因表达模式的<scp>3D</scp>数据

• DOI: 10.1111/dgd.12827
• 发表时间: 2022
• 期刊: Development, Growth &amp; Differentiation
• 作者: Sutrisno Aldy Anindyawan;Katano Wataru;Kawamura Hayata;Tajika Yuki;Koshiba‐Takeuchi Kazuko
• 通讯作者: Koshiba‐Takeuchi Kazuko

UCSF/Gladstone Institute(米国)

加州大学旧金山分校/格莱斯顿研究所（美国）

Sall1/4 are required for cardiac conduction system development by delimiting Hcn4-positive region

通过界定 Hcn4 阳性区域，Sall1/4 是心脏传导系统发育所必需的

• 发表时间: 2022
• 作者: Katano W;Mori S;Tajika Y;Takeuchi JK and Koshiba-Takeuchi K
• 通讯作者: Takeuchi JK and Koshiba-Takeuchi K

Sall1/4はSrf/Myocdと協調して胎児期の心筋増殖を制御する

Sall1/4配合Srf/Myocd控制胎儿心肌增殖

• 发表时间: 2022
• 作者: 片野亘;森俊太;多鹿友喜;竹内純;小柴和子
• 通讯作者: 小柴和子