好塩基球を起点とした慢性アレルギー炎症誘導カスケードの解明

阐明从嗜碱性粒细胞开始的慢性过敏性炎症诱导级联反应

基本信息

批准号：
22H02845
负责人：
烏山一
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

従来、アトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis, AD）に関与する細胞としてマスト細胞、好酸球ならびにTh2細胞が中心的に解析されてきた。2005年に私たちがADモデルマウスにおいて好塩基球除去によりアレルギー炎症が激減することを見いだして以来、様々な炎症疾患モデルにおいて好塩基球が病態形成に重要な役割を果たしていることが明らかにされた。最近になってAD患者の病変部においても好塩基球浸潤が検出されるという報告が相次いでなされヒトのAD病態形成においても好塩基球の関与が強く示唆された。いずれの場合も皮膚病変部に集積している好塩基球は浸潤細胞の2%以下とごく僅かであり、ごく少数の好塩基球が司令塔となって他の炎症性細胞を操作して重篤な炎症反応を引き起こすというシナリオが想定される。皮膚病変部から単離できる好塩基球がごく僅かであるため従来の手法を用いて機能分子を詳細に解析することは極めて困難であったが、最近、次世代シークエンサーを活用したシングルセルRNAシークエンス（scRNA-seq）が実用化され、１細胞ごとに転写産物を網羅的に解析することが可能となった。そこで今年度の研究では、まず２種のADマウスモデルを対象に皮膚病変部のscRNA-seqを実施し、皮膚病変部に集積している好塩基球を含むすべての細胞に関して遺伝子発現プロファイルを取得することができた。現在、得られたデータをもとに炎症誘導に関与する細胞・分子カスケードの解析を進めている。さらに、インフォームドコンセントを得たAD患者から採取した血液サンプルをフローサイトメトリ解析し、個々の患者における好塩基球の活性化状態、刺激反応性について健常人のサンプルとの比較解析を進めている。

以往，作为与特应性皮炎(AD)相关的细胞，主要分析肥大细胞、嗜酸性粒细胞、Th2细胞。自从2005年我们发现嗜碱性粒细胞的去除可以显着减少AD模型小鼠的过敏性炎症以来，人们发现嗜碱性粒细胞在各种炎症性疾病Ta的发病机制中发挥着重要作用。近年来，已有多篇报道在AD患者皮损中检测到嗜碱性粒细胞浸润，强烈提示嗜碱性粒细胞参与人类AD的发病机制。无论哪种情况，皮损处积聚的嗜碱性粒细胞数量都非常少，不到浸润细胞的2%，极少数嗜碱性粒细胞充当指挥中心，操纵其他炎症细胞引发严重疾病。预计其中会引发严重的炎症反应。由于只能从皮肤病变中分离出少量嗜碱性粒细胞，因此使用传统方法详细分析功能分子极其困难。然而，最近，已经开发出使用下一代测序仪的单细胞RNA测序（scRNA-seq）。）已投入实际应用，使得全面分析每个细胞的转录本成为可能。因此，在今年的研究中，我们首先对两种AD小鼠模型的皮肤病变进行了scRNA-seq，并获得了皮肤病变中积累的所有细胞（包括嗜碱性粒细胞）的基因表达谱。根据获得的数据，我们目前正在分析炎症诱导中涉及的细胞和分子级联反应。此外，我们正在对知情同意的AD患者采集的血液样本进行流式细胞术分析，并对个体患者的嗜碱性粒细胞的激活状态和刺激反应性与健康个体的样本进行比较分析。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

M2 macrophages generated in the termination phase of skin allergic inflammation display high efferocytic capacity and promote resolution of inflammation

皮肤过敏性炎症终末期产生的M2巨噬细胞表现出高吞噬能力并促进炎症消退

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kensuke Miyake;Junya Ito;Kazufusa Takahashi;Jun Nakabayashi;Shigeyuki Shichino;Hajime Karasuyama
通讯作者：
Hajime Karasuyama

アトピー性皮膚炎における好塩基球の役割

嗜碱性粒细胞在特应性皮炎中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fukumura Masahiro、Ishibashi Kenichiro、Nakaguro Masato、Kirita Tadaaki、Takata Takashi、Morinaga Shojiroh、Maeda Hatsuhiko、Warnakulasuriya Saman、Miyabe Satoru、Nagao Toru;et al.;烏山一
通讯作者：
烏山一

新規PDE4阻害薬ジファミラストは好塩基球活性化を阻害し，アトピー性皮膚炎モデルに対し治療効果を示す

Difamilast 是一种新型 PDE4 抑制剂，可抑制嗜碱性粒细胞活化，并在特应性皮炎模型中显示出治疗效果