Analysis of the roles of RANKL reverse signaling in the autoimmune disease development

RANKL反向信号在自身免疫性疾病发展中的作用分析

基本信息

批准号：
22H02770
负责人：
本間雅
金额：
$ 11.23万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02770/
关键词：
シグナル伝達 RANKL逆シグナル自己免疫疾患炎症

项目摘要

RANKLは骨代謝と免疫系の交点に位置するシグナル分子であり、多彩な生理機能を発揮する。従来、RANKLと結合したRANK下流で活性化される順方向のシグナルに関してほとんどの研究が行われてきた。我々は最近、RANKLを発現する細胞内で活性化されるRANKL逆シグナル経路が、骨芽細胞において分化および骨形成の促進に寄与し、生理的には骨吸収と骨形成の共役を媒介することを見出した。一方、RANKL逆シグナル経路が免疫系において果たす役割は全く明らかになっていない。本研究では、活性化するとRANKLを高発現するCD4+T細胞に着目し、リウマチ性関節炎（RA）に焦点を絞った上で、病態形成プロセスに対するRANKL逆シグナルの影響を、生体レベルで理解することを目指す。初年度は、C57BL/6系統のP29A変異マウスをDBA/1系統に戻し交配したコンジェニック系統を用い、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ（GPI）誘導性関節炎（GIA）を誘導し、病態の評価を行った。その結果、P29A変異マウスでは野生型マウスと比較して、関節炎の誘導が早まる傾向が認められたが、ピークにおける関節炎の重症度には顕著な差異は認められなかった。一方、研究開始当初には全く想定していなかったが、関節以外の部分において、強い炎症と組織壊死が、P29A変異マウス選択的に再現性良く観察されることが明らかとなった。次年度以降は、この現象がCD4+T細胞のどのサブセットの活性変化に紐づいて生じているのか？という視点の解析を含めて今後の検討を進める。

RANKL是位于骨切开术和免疫系统交集的信号分子，并证明了各种生理学。以前，大多数研究是按照在下游RANKL与RANKL相结合的信号顺序进行的。最近，在表达RANKL的细胞中激活的RANKL反向信号途径有助于促进成骨细胞并促进骨形成，并发现生理控制的骨吸收和骨骼。另一方面，RANKL反向信号途径在免疫系统中的作用根本不清楚。在这项研究中，我们专注于激活时高度表达RANKL的CD4+T细胞，专注于风湿性关节炎（RA），并了解RANKL反向信号在生物学水平的病理形成过程中的影响。在第一年，C57BL/6系统的P29A突变小鼠被返回DBA/1系统，并诱导葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）衍生性关节炎（GIA）进行评估。结果，p29a突变小鼠被认为关节炎往往比野生小鼠早，但峰值关节炎的严重程度没有显着差异。另一方面，在研究开始时，根本没有假定，但据表明，P29A突变小鼠选择性地选择了强烈的炎症和组织坏死，除关节以外的其他部位。从下一个会计年度开始，这种现象与CD4+T细胞活性的变化有关？我们将继续考虑，包括对观点的分析。