Investigations of the relationship between antitumor immunity and chemotherapy resistance focusing on heterogeneity in tumor tissues

以肿瘤组织异质性为中心研究抗肿瘤免疫与化疗耐药的关系

基本信息

批准号：
22H02513
负责人：
富安博隆
金额：
$ 10.65万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02513/
关键词：
不均一性化学療法耐性抗腫瘍免疫腫瘍微小環境免疫細胞

项目摘要

本研究では、腫瘍組織内の腫瘍細胞および免疫細胞の不均一性に着目しながらこれらの細胞の間での相互作用を化学療法感受性の腫瘍組織と化学療法耐性の腫瘍組織を用いて解析することで、腫瘍細胞が持つ抗腫瘍免疫逃避機構が化学療法耐性獲得へ関与することを示すことを目的としている。昨年度は、まずはPhoto Isolation Chemistry(PIC)技術を用いた腫瘍組織における部位特異的遺伝子発現解析を実施するために、リンパ系腫瘍罹患犬の検体収集を開始するとともにこの解析のための条件検討を開始した。続いて、犬の腫瘍細胞株を用いた担がんマウスモデルを確立することに昨年度成功し、現在抗がん剤感受性の組織と化学療法実施後抗がん剤耐性となった組織の収集を開始している。昨年度の成果としては、まず健康犬およびリンパ系腫瘍罹患犬から収集した末梢血液およびリンパ節生検材料を用いてフローサイトメトリーによるリンパ球サブセットの評価を行った。その結果、化学療法耐性期にあるリンパ系腫瘍罹患犬では、末梢血液中のCD8+リンパ球の割合が上昇しているもののリンパ節（腫瘍組織）中ではその割合が低下している可能性が示された。今後もこの解析は継続することとしており、さらに後述するように収集を継続している腫瘍組織に対して病理組織学的探索を行う予定としている。また、犬のリンパ腫症例のうち、特に初期寛解導入化学療法によって長期寛解を得る症例と早期に再発を呈する症例との間での腫瘍組織中の遺伝子発現プロファイルを比較し、両群間では腫瘍組織中におけるCCL4といったケモカインやT-cell signalingに関わる遺伝子の発現量が有意に異なることを明らかにした。

在本研究中，我们关注肿瘤组织内肿瘤细胞和免疫细胞的异质性，并利用化疗敏感和化疗耐药的肿瘤组织分析这些细胞之间的相互作用。本研究的目的是证明抗肿瘤免疫逃避。肿瘤细胞所具有的机制参与了化疗耐药性的获得。去年，为了利用光分离化学（PIC）技术对肿瘤组织进行位点特异性基因表达分析，我们开始收集患有淋巴肿瘤的狗的样本，并开始研究这种分析的条件。接下来，去年我们利用犬肿瘤细胞系成功建立了荷瘤小鼠模型，目前我们正在收集对抗癌药物敏感的组织和化疗后对抗癌药物产生耐药性的组织。至于去年的结果，我们首先使用从健康狗和患有淋巴肿瘤的狗身上收集的外周血和淋巴结活检材料，通过流式细胞术评估淋巴细胞亚群。结果显示，患有淋巴肿瘤的犬在化疗抵抗期，外周血中CD8+淋巴细胞的百分比增加，但淋巴结（肿瘤组织）中的百分比却下降。我们计划在未来继续进行这项分析，我们还计划对我们正在继续收集的肿瘤组织进行组织病理学探索，如下所述。此外，在犬淋巴瘤病例中，我们比较了初次缓解诱导化疗后获得长期缓解的病例和早期复发病例之间肿瘤组织中的基因表达谱，发现趋化因子如CCL4 和参与 T 细胞信号传导的基因在细胞之间存在显着差异。