Studies on modification and disintegration of the signaling network by aging using comprehensive peptide library

利用综合肽库研究衰老引起的信号网络的修饰和瓦解

基本信息

批准号：
22H02286
负责人：
大日向耕作
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ヒトを含む動物は多様な食品を摂取することができる。すなわち、生体には膨大な分子種を受容するシステムが既に存在するといえるが、この全容解明には多様性と反応性を兼ね備えた分子プローブを用いたフォワード的な研究アプローチが不可欠である。そこで本研究課題では、包括的ペプチドライブラリーを用いて、経口投与により誘発される生理作用を体系的に検討し構造情報と紐づいた形でinputとoutputの関係性を明らかにする。さらに、食シグナル受容に重要な腸内分泌細胞などに対する応答性を評価し、これらのマルチマッピング情報をもとに生体情報ネットワーク解明を図る。生体内の情報伝達物質によるシグナル強度は、ホルモンなど情報伝達物質の物質量と感受性によって規定される。ホルモン受容体の感受性低下は疾患や加齢に深くかかわっていると考えられる。そこで今回、食欲調節に重要な消化管ホルモンとして発見されたグレリンの受容体であるGHSR1aに着目しその感受性について検討した。グレリン感受性は、GHSR1a発現細胞に対してグレリンを添加し細胞内カルシウム濃度の上昇を増強するか否かによって評価した。大豆タンパク質の酵素消化物のペプチド一斉分析情報とジペプチドライブラリーにおけるグレリン感受性の構造-活性相関情報をもとに見出したグレリン感受性増強ペプチドをsoy-fortelinと命名した。グレリン感受性が低下している2年齢マウスに対して、soy-fortelinを投与したところ、摂食促進作用を示すことが判明した。併せて、soy-fortelin投与によりグレリン感受性が増強されることをin vivoレベルで明らかにした。グレリン感受性を増強する食品由来ペプチドとしては最初の例である。

动物，包括人类，可以食用多种食物。换句话说，可以说生物体已经拥有一个接受大量分子种类的系统，但使用兼具多样性和反应性的分子探针的前瞻性研究方法对于充分阐明这个系统至关重要。因此，在本研究项目中，我们将利用综合肽库来系统地研究口服给药引起的生理效应，并结合结构信息阐明输入和输出之间的关系。此外，我们将评估对于接收食物信号很重要的肠道内分泌细胞的反应性，并旨在阐明基于这种多重映射信息的生物信息网络。生物体内信号发射器的信号强度由信号发射器（例如激素）的数量和灵敏度决定。激素受体敏感性降低被认为与疾病和衰老密切相关。因此，我们将注意力集中在 GHSR1a（一种生长素释放肽受体）上，并研究了其敏感性。GHSR1a 被发现是一种对食欲调节很重要的胃肠道激素。通过向表达GHSR1a的细胞中添加ghrelin并确定细胞内钙浓度的增加是否增强来评价Ghrelin敏感性。我们根据大豆蛋白酶消化物的同步肽分析信息和二肽文库中生长素释放肽敏感性的构效关系信息发现了这种增强生长素释放肽敏感性的肽soy-fortelin。当对胃饥饿素敏感性降低的 2 岁小鼠施用大豆福特林时，发现它具有促进进食的作用。此外，我们还证明，在体内水平施用大豆-fortelin 可以增强 ghrelin 敏感性。这是增强生长素释放肽敏感性的食物源肽的第一个例子。