Research on Ku70/80 that regulates immune functions and tumorigenesis

Ku70/80调节免疫功能与肿瘤发生的研究

基本信息

批准号：
15591092
负责人：
MORIO Tomohiro
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15591092/
关键词：
Ku70 Ku80 apoptosis Immunoglobulin Class Switch TCF-1 degradation

项目摘要

We investigated the role of Ku70/80 in immunoglobulin class switch and in development of lymphoid malignancy. To that end, we examined how Ku70/80 is degraded, the mode of interaction between Ku70/80 and High mobility group (HMG) family protein, physiological meaning of Ku70/80-HMG protein association, how Artemis, a critical molecule involved in a hairpin opening process during V(D)J recombination, is modified upon DNA damage signal, and how certain drug exert effects on class switching.Our data showed that Ku70/80 is degraded in the nucleus of pancreatic acinar cells and the interaction between importin-b and Ku70/80 is affected upon oxidative stress, culminating in defective expression of Ku70/80 in the nucleus and in apoptosis. The degradation is dependent on caspase-3, and on calpain.Our previous data showed that Ku70/80 is associated with intracellular region of CD40 through the region that has homology with HMG protein family. Through our investigation, it became apparent that s … More ome of the HMG proteins bind to Ku70/80 while others do not. The association is important in TCF1 driven reporter gene expression as well as in TCF1/β-catenin dependent gene expression in 293T cells.We have demonstrated that Artemis is hyperphosphorylated in an Ataxia-telangiectasia-mutated (ATM)-and Nijmegen breakage syndrome 1 (Nbs1) -dependent manner in response to ionizing radiation, and that S645 is an SQ/TQ site that contributes to retarded mobility of Artemis upon IR. Since Artemis plays a crucial role in the hairpin-opening step of antigen receptor V(D)J gene recombination in the presence of catalytic subunit of deoxyribonucleic acid (DNA)-dependent protein kinase (DNA-PKcs), it is speculated that Ku70/80 somehow involves in Artemis dependent DNA repair system as well.Finally our latest research demonstrates a certain anti-allergic drug exerts its function through inhibiting immunoglobulin class switching. The drug seems to inhibit translocation of Ku70/80 in the nucleus. The exact mechanism is now under investigation. Less

我们研究了 Ku70/80 在免疫球蛋白类别转换和淋巴恶性肿瘤发展中的作用为此，我们研究了 Ku70/80 的降解方式、Ku70/80 与高迁移率族 (HMG) 家族蛋白之间的相互作用模式。 Ku70/80-HMG 蛋白关联的生理意义、Artemis（一种参与 V(D)J 重组期间发夹打开过程的关键分子）如何根据 DNA 损伤信号进行修饰，以及如何进行修饰某些药物对类别转换有影响。我们的数据表明，Ku70/80 在胰腺腺泡细胞核中被降解，并且 importin-b 和 Ku70/80 之间的相互作用受到氧化应激的影响，最终导致 Ku70/80 在胰腺腺泡细胞中的表达缺陷细胞核和细胞凋亡中的降解依赖于 caspase-3 和 calpain。我们之前的数据表明 Ku70/80 通过该区域与 CD40 的细胞内区域相关。与 HMG 蛋白家族具有同源性，通过我们的研究，很明显，一些 HMG 蛋白与 Ku70/80 结合，而另一些则不结合，这种关联在 TCF1 驱动的报告基因表达以及 TCF1/ 中很重要。 293T 细胞中的 β-连环蛋白依赖性基因表达。我们已经证明 Artemis 在共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 和奈梅亨断裂综合征中过度磷酸化 1 (Nbs1) 依赖于电离辐射的响应方式，并且 S645 是一个 SQ/TQ 位点，有助于延迟 Artemis 在 IR 上的移动性，因为 Artemis 在抗原受体 V(D) 的发夹打开步骤中起着至关重要的作用。 J基因在脱氧核糖核酸（DNA）依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）催化亚基存在下发生重组，推测Ku70/80 也在某种程度上参与了 Artemis 依赖性 DNA 修复系统。最后，我们的最新研究表明，某种抗过敏药物通过抑制免疫球蛋白类别转换来发挥其功能，该药物似乎确实抑制了 Ku70/80 在细胞核中的易位。目前正在研究较少的机制。

项目成果

期刊论文数量（46）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Coordinated regulation of the promoter and enhancer regions of human CD23 gene by signal through IL-4R and CD40, and the role of Ku70/80 in the enhancer activity.

DOI：
10.11480/jmds.500203
发表时间：
2003-06
期刊：
Journal of medical and dental sciences
影响因子：
0
作者：
M. Imai;S. Mizutani;T. Morio
通讯作者：
M. Imai;S. Mizutani;T. Morio

ATM dependent phosphorylation of Artemis in response to DNA damage.

Artemis 响应 DNA 损伤的 ATM 依赖性磷酸化。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Cancer Sci. 96
影响因子：
0
作者：
Chen L.;Morio T.;Minegishi Y.;Nakada S.;Nagasawa M.;Komatsu K.;Chessa L.;Villa A.;Delia D.;Mizutani S.
通讯作者：
Mizutani S.

Ataxia-telangiectasia-mutated dependent phosphorylation of Artemis in response to DNA damage