CLONING OF THE GENE RELATED TO MITOCHONDRIAL IRON DEPOSITION IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME

骨髓增生异常综合征线粒体铁沉积相关基因的克隆

基本信息

  • 批准号:
    10470207
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B).
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1998 至 2000
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

To investigate the mechanisms of intracellular iron overload, we analyzed the functional molecules involved in intracellular iron transport. We found that the expression of transferrin receptor (TfR), which is the most important cell surface molecule for iron transport, was upregulated by inflammatory cytokines and alcohol independent of intracellular iron concentration. We then examined the functional regulation of TfR by HFE.HFE is known to associate with TfR and the mutation of HFE causes hereditary hemochromatosis. We isolated the HFE cDNA from human hepatocyte cell line and established the human hepatoma cells overexpressing HFE protein by HFE gene transfection. Cell surface TfR expression and affinity of transferrin to TfR were significantly decreased and led to reduce the transferrin bound iron uptake in these cells. We found that the HFE protein slowed the rate of TfR recycling, especially return from endosome to surface, in these cells. These results strongly suggested an additional role of HFE on transferrin receptor recycling in addition to the decrease of receptor affinity, resulting in the reduced cellular iron. Finally, we examined that the roles of Nramp2 (DMT-1) on TfR-mediated iron transport. Nramp2 is a major iron transporter from intestinal lumen to intestinal epithelial cells and is believed that free iron of endosome is transported to cytoplasm by Nramp2 in variety of cells. We established the Nramp2 gene transfected human hepatoma cells and analyzed the iron uptake by transferrin-TfR system. Nramp2 overexpression did not alter the iron uptake and TfR recycling. Because we did not analyzed the free iron uptake as analyzed by intestinal epithelial cells, it is possible that Nramp2 may have the function as a free iron transporter from cell surface to cytoplasm in these cells. To analyze the mechanisms of mitochondrial iron deposition, it would be useful to clarify the mechanisms of intracellular iron overload..
为了研究细胞内铁超载的机制,我们分析了与细胞内铁转运有关的功能分子。我们发现,铁蛋白受体(TFR)的表达是铁转运的最重要的细胞表面分子,被炎症细胞因子和酒精上调,与细胞内铁浓度无关。然后,我们研究了HFE.HFE对TFR的功能调节,已知与TFR相关,HFE的突变引起了遗传性血色素沉着病。我们从人肝细胞细胞系中分离了HFE cDNA,并通过HFE基因转染建立了过表达HFE蛋白的人肝癌细胞。细胞表面TFR表达和转铁蛋白与TFR的亲和力显着降低,并导致这些细胞中的转铁蛋白结合的铁吸收。我们发现,HFE蛋白在这些细胞中减慢了TFR回收的速率,尤其是从内体返回到表面。这些结果强烈建议HFE除了减少受体亲和力外,HFE在转铁蛋白受体回收中起作用,从而导致细胞铁的降低。最后,我们检查了NRAMP2(DMT-1)在TFR介导的铁转运上的作用。 NRAMP2是从肠腔到肠上皮细胞的主要铁转运蛋白,认为内体的游离铁被NRAMP2在各种细胞中转运到细胞质。我们建立了NRAMP2基因转染的人肝癌细胞,并通过转铁蛋白-TFR系统分析了铁的摄取。 NRAMP2过表达不会改变铁吸收和TFR回收。由于我们没有分析肠上皮细胞分析的游离铁摄取,因此NRAMP2可能在这些细胞中可以作为从细胞表面到细胞质的游离铁转运蛋白的功能。为了分析线粒体铁沉积的机制,阐明细胞内铁超载的机制将很有用。

项目成果

期刊论文数量(16)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Kohgo Y et al.: "Disorders of Iron Metabolism involving Erythropoiesis-Molecular Mechanism of Gut-Liver-Bone Marrow Axis."Rinsho Ketsueki. (in press). (2001)
Kohgo Y等人:“涉及红细胞生成的铁代谢紊乱-肠-肝-骨髓轴的分子机制”。Rinsho Ketsueki。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
鳥本悦宏: "トランスフェリン受容体と赤血球造血"臨床血液. 41・7. 554-558 (2000)
鸟本义博:“转铁蛋白受体和红细胞生成”临床血液学 41・7(2000)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Katsuya Ikuta, et al.: "Overexpression of hemochromatosis protein, HFE, alters transgerrin recycling process in human hepatoma cells"Biochim Biophys Acta. (in press).
Katsuya Ikuta 等人:“血色素沉着蛋白 HFE 的过度表达改变了人类肝癌细胞中的反式格里蛋白回收过程”Biochim Biophys Acta。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Torimoto Y, et al.: "Transferrin receptor and erythropoiesis."Rinsho Ketsueki.. 41. 554-558 (2000)
Torimoto Y 等:“转铁蛋白受体和红细胞生成”。Rinsho Ketsueki.. 41. 554-558 (2000)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
高後裕: "赤血球造血に関わる鉄代謝の腸管-肝臓-骨髄 axis 調節の分子機構"臨床血液. (印刷中). (2001)
Yutaka Takago:“红细胞生成中铁代谢的肠-肝-骨髓轴调节的分子机制”《临床血液》(出版中)。
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  • 影响因子:
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