Research on Gene Expression Network via histone acetylation

组蛋白乙酰化基因表达网络研究

基本信息

项目摘要

The ski gene was originally identified as an oncogene. We have demonstrated that c-ski proto-oncogene product (c-Ski) directly associates with co-repressors N-CoR and mSin3A and forms a complex with histone deacetylase (HDAC). c-Ski acts as a co-repressor, and is required for transcriptional repression mediated by tumor suppressors, Mad and Rb, and nuclear hormone receptors . We have generated the mutant mice lacking the sno (ski-related novel) gene, which encodes the ski-related gene. Sno is essential for blastocyst formation in early development, and the sno-deficient embryos die at an early stage of development. The sno heterozygous mutants appeared to be healthy, but spontaneously arisen tumors were observed in them. Furthermore, they have the increased susceptibility to tumorigenesis when they were treated with the chemical carcinogen DMBA.Similar results were also obtained with the ski heterozygous mutant mice. These results indicate that ski and sno genes act as either oncogene or tumor suppressor depending on the cellular context. We also generated the mutant mice lacking CBP, which is the most famous co-activator containing the histone acetylase activity. The Cbp-deficient embryos died at E12.5-E14.5 due to hemorrhage in the brain. Hemorrhage was caused by impaired formation of blood vessel, indicating the important role of CBP for blood vessel formation. The Cbp-deficient embryos also exhibited the partially impaired hematopoesis in fetal liver. We have found that CBP directly acetylates c-Myb, and acetylation of c-Myb enhances the association between c-Myb and CBP.This is an interesting novel mechanism by which co-activator CBP regulates the activity of transcription factor.
滑雪基因最初被鉴定为癌基因。我们已经证明c-ski原癌基因产物(c-Ski)直接与共阻遏物N-CoR和mSin3A结合,并与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)形成复合物。 c-Ski 作为共阻遏物,是肿瘤抑制因子 Mad 和 Rb 以及核激素受体介导的转录抑制所必需的。我们已经培育出缺乏 sno(滑雪相关小说)基因的突变小鼠,该基因编码滑雪相关基因。 Sno 对于早期发育中囊胚的形成至关重要,而 sno 缺陷的胚胎会在发育早期死亡。 sno杂合突变体似乎是健康的,但在它们中观察到自发产生的肿瘤。此外,当用化学致癌剂DMBA处理时,它们对肿瘤发生的易感性增加。ski杂合突变小鼠也得到了类似的结果。这些结果表明,ski 和 sno 基因根据细胞环境充当癌基因或抑癌基因。我们还生成了缺乏 CBP 的突变小鼠,CBP 是最著名的含有组蛋白乙酰化酶活性的共激活剂。 Cbp 缺陷的胚胎在 E12.5-E14.5 时因脑出血而死亡。出血是由于血管形成受损引起的,表明CBP对于血管形成的重要作用。 Cbp缺陷的胚胎还表现出胎儿肝脏造血功能部分受损。我们发现CBP直接乙酰化c-Myb,而c-Myb的乙酰化增强了c-Myb和CBP之间的关联。这是共激活剂CBP调节转录因子活性的有趣的新机制。

项目成果

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佐野祐治他: "ATF-2 is a common nuclear target of Smad and TAK1 pathways in TGF-β signaling"J.Biol.Chem.. 274. 8949-8957 (1999)
Yuji Sano 等人:“ATF-2 是 TGF-β 信号传导中 Smad 和 TAK1 途径的常见核靶点”J.Biol.Chem.. 274. 8949-8957 (1999)
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Toshie SHINAGAWA et al.: "The sno gene, which encodes a component of the histone deacetylase complex, acts as a tumor suppressor in mice."EMBO J.. 19. 2280-2291 (2000)
Toshie SHINAGAWA 等人:“sno 基因编码组蛋白脱乙酰酶复合物的一个组成部分,在小鼠中充当肿瘤抑制因子。”EMBO J.. 19. 2280-2291 (2000)
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Yasunori TANAKA et al.: "Extensive brain hemorrhage and embryonic lethality in a mouse null mutant of CREB-binding protein."Mech.Dev.. 95. 133-145 (2000)
Yasunori TANAKA 等人:“CREB ​​结合蛋白的小鼠无效突变体导致广泛脑出血和胚胎致死。”Mech.Dev.. 95. 133-145 (2000)
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Tahirov,T.H. 他: "Structural analyses of DNA recognition by the AML1/Runx-1 Runt domain and its allosteric control by CBFβ."Cell. (印刷中). (2001)
Tahirov, T.H. 等人:“AML1/Runx-1 Runt 结构域的 DNA 识别及其 CBFβ 的变构控制的结构分析”(正在出版)。
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Yuji SANO et al.: "Increased affinity of c-Myb for CBP after CBP-induced acetylation."J.Biol.Chem.. (in press). 276 (2001)
Yuji SANO 等人:“CBP 诱导乙酰化后,c-Myb 对 CBP 的亲和力增加。”J.Biol.Chem..(出版中)。
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