身体運動と繊毛運動による脳脊髄液・脳内間質液の流動を介する認知症・うつの抑制機構

通过体育锻炼和纤毛运动使脑脊液和脑间质液流动介导的痴呆和抑郁症的抑制机制

• 批准号: 22K21268
• 负责人: 越智 亮介
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21268/
• 关键词: 運動; 脳脊髄液; 間質液; 認知症; うつ病; 不安

これまでに、運動が認知症・うつ症状を改善することが明らかにされているが、この運動の効果の分子機構は明らかにされていない。本研究は、身体運動時の頭部の動きにより制御される脳脊髄液・脳内間質液の流動に着目し、運動が認知症・うつ症状を抑制する分子メカニズムを明らかにすることを目的とする。研究代表者が所属しているグループは、身体運動時の頭部の動きを再現する介入として、麻酔下に行う受動的頭部上下動を用いていた。しかし、麻酔が認知機能やうつ様行動を評価する行動テストの結果に影響することが分かったため、無麻酔にて介入できる系である受動的全身上下動を開発した。この受動的全身上下動は、高脂肪餌飼育モデルマウスにおける認知機能障害とうつ様行動、粉餌飼育モデルマウスにおける認知機能障害、及び身体拘束ストレスモデルマウスにおける不安様行動を軽減・抑制することを見出した。また、脳脊髄液の動態を評価する方法の確立に取り組んだ。脳脊髄液の流動経路を探索するため、マウスの大槽内に蛍光デキストランを注入し、摘出脳観察と多光子顕微鏡を用いた脳ライブイメージングにて蛍光局在を追跡した。分子量3 kDと2000 kDの蛍光デキストランの動態を比較したところ、注入30分後に摘出した脳において、どちらのデキストランでも視床下部と大脳皮質腹側で血管基底膜への局在が観察されたが間質局在は3 kDデキストランでのみ認められた。これは、間質への脳脊髄液流入は単なる液体のbulk移動ではなく流動分子の径等に依存することを示唆する。加えて、脳ライブイメージングでも、マウス大槽内に注入した3 kD蛍光デキストランは大脳皮質背外側表層部の血管基底膜と間質にて認められた。

尽管运动已被证明可以改善痴呆和抑郁的症状，但这种作用背后的分子机制尚未阐明。本研究重点关注体育锻炼时头部运动控制的脑脊液和间质液的流动，旨在阐明运动抑制痴呆和抑郁症状的分子机制。主要研究者所属的小组使用麻醉下被动头部运动作为干预措施，以重现体育锻炼期间头部的运动。然而，人们发现麻醉会影响评估认知功能和抑郁样行为的行为测试结果，因此我们开发了一种被动全身垂直运动系统，无需麻醉即可进行干预。这种被动的全身垂直运动已被证明可以减少和抑制高脂肪饮食喂养模型小鼠的认知功能障碍和抑郁样行为、粉末喂养模型小鼠的认知功能障碍以及身体约束应激模型中的焦虑样行为我找到了。我们还致力于建立一种评估脑脊液动力学的方法。为了探索脑脊液的流动路径，将荧光右旋糖酐注射到小鼠小脑延髓池中，并通过使用多光子显微镜观察离体脑和活体脑成像来跟踪荧光的定位。当我们比较分子量为3 kD和2000 kD的荧光右旋糖酐的动态时，我们发现在注射后30分钟取出的大脑中，观察到两种右旋糖酐定位于下丘脑和腹侧大脑皮层的血管基底膜。仅用 3 kD 葡聚糖观察到。这表明脑脊液流入间质并不是简单的液体整体运动，而是取决于液体分子的直径。此外，在活体脑成像中，注射到小鼠小脑延髓池中的3 kD荧光葡聚糖在大脑皮层背外侧浅层的血管基底膜和间质中观察到。

项目成果

蛍光イメージングによる脳脊髄液流動経路の解析

利用荧光成像分析脑脊液流动路径

• 发表时间: 2023
• 作者: 越智亮介;﨑谷直義;澤田泰宏;望月直樹
• 通讯作者: 望月直樹