Does SLFN11 stratify medulloblastomas to determine the appropriate treatment intensity?

SLFN11 是否对髓母细胞瘤进行分层以确定适当的治疗强度？

基本信息

批准号：
22K20953
负责人：
中田聡
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20953/
关键词：
髄芽腫 SLFN11 悪性脳腫瘍バイオマーカー

项目摘要

髄芽腫におけるSLFN11発現量と予後との相関をみるため、過去の大規模臨床研究におけるRNA-seqデータ, 長期予後データを解析した. RNA-seqデータからSLFN11の発現量を抽出し, 予後との相関をKaplan-Meier法を用いて検証した。手術症例612例のデータ解析ではSLFN11高発現の症例で, 5年生存率95％と非常に良好な予後を示す一方, SLFN11低発現の症例では70％に留まった. さらにRNA-seqデータから21000遺伝子のうち最も生命予後と相関する遺伝子のランク付けを行ったところ、SLFN11は151位に位置することが判明した。また髄芽腫細胞株にコンストラクトを導入しSLFN11を強制発現させ, シスプラチンなど複数のDNA傷害薬への感受性の変化を評価した. SLFN11発現に伴いDNA傷害薬投与時のDNAダメージマーカーの上昇、アポトーシスの促進を認めた。この髄芽腫細胞株の同所性異種移植を行ったマウスモデルにおいて, SLFN11発現がDNA傷害薬への反応を改善し, 予後を延長, 腫瘍増大を抑制することが示された.さらにSLFN11低発現の髄芽腫細胞株D425に対し、HDAC inhibitorであるRG2833を使用し、in vitroにおいてSLFN11のアップレギュレーションが見られること、DNA傷害薬Cisplatin及びSN38と治療シナジー効果が見られることが示された。しかしながらこのアップレギュレーションの効果はコンストラクトを用いた場合と比べると弱く、in vivoにおける生存期間増加には寄与しなかった。

为了检查髓母细胞瘤中SLFN11表达水平与预后之间的相关性，我们分析了RNA-seq数据和过去大规模临床研究的长期预后数据，我们从RNA-seq数据中提取了SLFN11表达水平并确定了其。使用Kaplan-Meier方法验证了预后和预后的相关性。对612例手术病例的数据分析显示，SLFN11高表达的病例有95%的非常好的5年生存率，而SLFN11低表达的病例则保持在70%。被发现排名第151位。我们还将该构建体引入髓母细胞瘤细胞系中，以强制表达 SLFN11，并评估对多种 DNA 损伤药物（如顺铂）的敏感性变化。当施用批准的 DNA 损伤药物时，SLFN11 表达与 DNA 损伤标记物和细胞凋亡增加相关。为促进在原位移植该髓母细胞瘤细胞系的小鼠模型中，使用 HDAC 抑制剂 RG2833 对抗表达的髓母细胞瘤细胞系 D425，SLFN11 表达可改善对 DNA 损伤药物的反应，延长预后，并抑制肿瘤生长。结果表明，SLFN11在体外表达上调，并且与DNA损伤药物顺铂和SN38具有治疗协同作用。然而，这种上调的效果弱于使用构建体时的效果，并且无助于增加体内存活率。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ligue Nationale Contre le Cancer(フランス)

全国抗癌联盟（法国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Johns Hopkins University/NIH/University of Alabama at Birmingham(米国)

约翰·霍普金斯大学/美国国立卫生研究院/阿拉巴马大学伯明翰分校（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin

Schlafen11 的表观遗传上调使 WNT 和 SHH 激活的髓母细胞瘤对顺铂敏感

DOI：
10.1093/neuonc/noac243
发表时间：
2022
期刊：
Neuro-Oncology
影响因子：
15.9
作者：
Nakata Satoshi;Murai Junko;Okada Masayasu,,,,,Tateishi Kensuke;Yamashita Shinji;Eberhart Charles G;Natsumeda Manabu
通讯作者：
Natsumeda Manabu

髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討

髓母细胞瘤中 SLFN11 表达的检测和新的治疗策略

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
中田聡;棗田学;村井純子;岡田正康;柿田明美;Charles Eberhart;他
通讯作者：
他

DOI：
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通讯作者：
Carsten Hartmann and Tomohiro Yanao