慢性肝疾患におけるPersonalized肝発癌予測リスクモデルの開発

慢性肝病个性化肝癌预测风险模型的开发

基本信息

批准号：
22K20910
负责人：
金子俊
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、(1)独自の慢性肝疾患患者のコホートデータベースからB型肝炎関連肝癌に関して有意な背景因子とバイオマーカーを探索する。 (2) HBVゲノムの宿主ゲノムへの組込み好発部位の一つであるKMT2Bに着目し、肝発癌におけるKMT2Bの機能解析を進める。これらの知見を基盤に、(3)発がんリスク評価および精緻なHBV肝癌発癌予測モデルを開発することを目的に研究を行い、本年度の成果として下記を得た。臨床情報データベースを用いた探索解析として、B型慢性肝疾患における肝細胞癌の解析を行った。当院にてエラストグラフィ(Fibroscan)を施行した352名のB型肝炎陽性症例のうち、HBVキャリア176名と核酸アナログ製剤治療を受けているB型慢性肝疾患症例176名についてHBVの動態と肝発癌リスク因子を調査した。多変量解析では、男性、高齢、血小板数低値、肝硬度を示すLSM値がHCC発症と有意に関連することが明らかになった。さらにLSM値は、肝細胞癌の発生を予測する上で最も高い識別力を示した。これら、男性、年齢、血小板数からなる既報のPAGE-Bスコアは有用であるが、本検討で抽出されたLSM因子を用いると中等度リスク群の中でもさらに層別化された（HR 5.203; 95%CI 1.308-20.8, p=0.019）。B型慢性肝疾患の肝発癌においては肝脂肪量ではなく肝硬度が有用な肝発癌の予測指標となることが明らかとなった（JDDW2023にて発表予定）。さらにゲノム編集により標的遺伝子を改変したヒトiPS細胞を用いて、発癌病態の一部を再現しうる肝疾患病態解析モデルを構築した。標的領域へHBVゲノムを挿入することによって新規のヒトiPS細胞株を樹立し、肝細胞系譜に誘導したところ、増殖能と細胞周期関連遺伝子群の発現が有意に高く変化し、肝発癌病態の一部が再現された。

在这项研究中，（1）从独特的慢性肝病患者的同伴碱中肝炎相关肝癌的重要背景因素和生物标志物。（2）将HBV基因组收缩到宿主基因组。基于这些知识，进行了研究以开发（3）癌症风险评估并详细阐述HBV肝癌预测模型，该模型已获得以下结果，这是今年的结果。作为使用临床信息数据库的探索分析，对B型慢性肝病进行了肝细胞癌。在352个乙型肝炎中，有352个HBV载体和176 B型肝病的阳性病例在我们医院接受了弹性图（纤维化）治疗的176 B型肝脏疾病研究了癌发生的危险因素。多元分析表明，LSM值表明雄性，老年人，血小板数较低，并且肝脏与HCC显着相关。此外，LSM值在预测肝细胞癌的发生时显示出最高的识别能力。这些由男性，年龄和血小板数字组成的页面得分很有用，但是使用本研究中提取的LSM因素已进一步分类为中等风险（HR 5.203; 95）。有人发现，在B型肝癌肝癌的肝癌中，它将是肝癌的预测指标，这不是有用的，而不是肝脏脂肪量，而是肝癌（原定于JDDW2023宣布）。此外，一种可以重现一部分癌变的肝病病理分析模型是使用人IPS细胞通过基因组编辑修饰靶向基因的人类IPS构建的。当将HBV基因组插入目标区域并诱导肝细胞细胞谱系来建立新的人IPS库存时，增殖和细胞周期基因组的表达发生了很大变化，并且一个肝癌的病理学被复制。