大規模家系ゲノムデータ解析によるDenovo遺伝子変異の父年齢効果関連遺伝子座の同定

通过大规模谱系基因组数据分析鉴定与 Denovo 基因突变的父亲年龄影响相关的遗传位点

• 批准号: 22K20751
• 负责人: 水野 翔太
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20751/
• 关键词: 父年齢効果; デノボ変異; GWAS; ゲノム; 遺伝学

子のゲノムのみで検出される新規の遺伝子変異であるDe novo変異（DNM）は、集団における選択圧の影響を受けていない（受ける前の状態である）ことから、多様なヒト疾患で大きなリスクとなる。DNMは主に両親の生殖細胞での突然変異に由来するが、この約8割は父親の精子由来であり、父親の年齢依存的なDNM数の増加が知られている（父年齢効果；PAE）。このPAEによるDNM数増加には家系間での大きな差異が報告されているが、その要因は明らかとされていない。本研究では、ASD大規模ゲノムデータベースSPARKを活用し、家系WGSデータによるDNM解析と父親におけるPAEの推定およびPAEのゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。2022年度はSPARK batch4までの約3000家系のWGSデータセットに対し、1）GATK Haplotype Caller, VQSRによるvariantコール、および2）家系variant情報を用いたTrioDeNovoによるDNMコールを実施した。これにより、各家系の子から常染色体上における平均59（SD±13）個のDNM情報を新規に取得した。またbatch4までのSNPアレイデータセットについて、3）人種背景が既知の1000 Genome Project（1KG）のphase 3の約2500人とSPARKのアレイデータを主成分分析し、4）ランダムサンプリングにより決定した最適なk値を用いたK-Nearest Neighbor（KNN）法で、SPARKの個人を1KGの人種分類へとクラスタリングした。現在は最大の割合を占めるヨーロピアン人種のデータセットについてRICOPILIパイプラインによるGenotype Imputationを実施中である。また、SPARKの追加データセットが公開されたため、これらの入手を並行して実施中である。

新生突变（DNM）是一种仅在后代基因组中检测到的新型基因突变，由于不受群体选择压力的影响，因此对多种人类疾病构成重大风险。 DNM主要源自父母双方生殖细胞的突变，但其中大约80%源自父亲的精子，并且已知DNM的数量随着父亲年龄的增加而增加（父亲年龄效应；PAE）。据报道，由于PAE导致的DNM数量增加，家庭之间存在较大差异，但其原因尚不清楚。在本研究中，我们利用 ASD 大型基因组数据库 SPARK，使用谱系 WGS 数据进行 DNM 分析、父亲 PAE 的估计以及 PAE 的全基因组关联分析 (GWAS)。在 2022 财年，我们使用 GATK Haplotype Caller、VQSR 进行了 1) 变异调用，2) 使用 TrioDeNovo 使用 WGS 数据集上的家族变异信息进行了 DNM 调用，该数据集包含大约 3000 个家族（直至 SPARK 批次 4）。结果，我们平均获得了每个家庭儿童常染色体 59 (SD±13) 条新的 DNM 信息。此外，关于第 4 批的 SNP 阵列数据集，3) 对来自 1000 人基因组计划 (1KG) 第 3 阶段的约 2500 名已知种族背景的人的 SPARK 阵列数据进行主成分分析，以及 4) 由下式确定的最佳结果：使用 k 值的 K 最近邻 (KNN) 方法随机抽样将 SPARK 个体聚类为 1KG 种族类别。目前，我们正在使用 RICOPILI 管道对欧洲人种的数据集进行基因型插补，其中欧洲人种占比最大。此外，其他 SPARK 数据集已经发布，我们目前正在并行获取它们。