大規模家系ゲノムデータ解析によるDenovo遺伝子変異の父年齢効果関連遺伝子座の同定

通过大规模谱系基因组数据分析鉴定与 Denovo 基因突变的父亲年龄影响相关的遗传位点

• 批准号: 22K20751
• 负责人: 水野 翔太
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20751/
• 关键词: 父年齢効果; デノボ変異; GWAS; ゲノム; 遺伝学

子のゲノムのみで検出される新規の遺伝子変異であるDe novo変異（DNM）は、集団における選択圧の影響を受けていない（受ける前の状態である）ことから、多様なヒト疾患で大きなリスクとなる。DNMは主に両親の生殖細胞での突然変異に由来するが、この約8割は父親の精子由来であり、父親の年齢依存的なDNM数の増加が知られている（父年齢効果；PAE）。このPAEによるDNM数増加には家系間での大きな差異が報告されているが、その要因は明らかとされていない。本研究では、ASD大規模ゲノムデータベースSPARKを活用し、家系WGSデータによるDNM解析と父親におけるPAEの推定およびPAEのゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。2022年度はSPARK batch4までの約3000家系のWGSデータセットに対し、1）GATK Haplotype Caller, VQSRによるvariantコール、および2）家系variant情報を用いたTrioDeNovoによるDNMコールを実施した。これにより、各家系の子から常染色体上における平均59（SD±13）個のDNM情報を新規に取得した。またbatch4までのSNPアレイデータセットについて、3）人種背景が既知の1000 Genome Project（1KG）のphase 3の約2500人とSPARKのアレイデータを主成分分析し、4）ランダムサンプリングにより決定した最適なk値を用いたK-Nearest Neighbor（KNN）法で、SPARKの個人を1KGの人種分類へとクラスタリングした。現在は最大の割合を占めるヨーロピアン人種のデータセットについてRICOPILIパイプラインによるGenotype Imputationを実施中である。また、SPARKの追加データセットが公開されたため、これらの入手を並行して実施中である。

从头突变（DNM）是仅在儿童基因组中检测到的一种新型基因突变，不受人口中选择性压力的影响（曾存在），因此在多种人类疾病中构成了很大的风险。 DNM主要来自父母的生殖细胞中的突变，但其中约80％来自父亲的精子，众所周知，DNM的数量以父亲的年龄依赖性方式增加（纸年龄效应； PAE）。尽管有报道称，由于PAE而导致的DNM增加了家庭之间的差异，但尚未澄清的原因。在这项研究中，我们使用ASD大规模基因组数据库SPARK使用家族WGS数据，父亲中的PAE估计以及PAE的全基因组关联分析（GWAS）进行DNM分析。在2022财年中，1）使用GATK单倍型呼叫者和VQSR进行了变体调用，以及2）使用Triodenovo使用家庭变体信息的DNM呼叫，用于对WGS数据集进行大约3,000个家庭的WGS数据集，以激发Batch4。从每个家庭的儿童那里获得了这一新获得的有关常染色体的59（SD±13）DNM信息。此外，对于SNP阵列数据设置为二次，3）3）分析具有已知种族背景和火花阵列数据的1000阶段基因组项目（1kg）的大约2,500人的主要成分分析，以及使用K-Nearest邻居（Knnn Knn knn knnn knne）进行了分析，而使用Knnn Knn Knn Knn Nearest（KNN KNN KNN），将火花个体群群群群群群群群群群群群群群群群群群群。目前，我们正在使用Ricopili管道在最大的欧洲种族数据集上进行基因型插补。此外，已经发布了SPARK的其他数据集，因此目前正在并行执行这些数据。