心不全治療を目指した新規ユビキノン制御機構の解明

阐明治疗心力衰竭的新型泛醌调节机制

• 批准号: 22K20660
• 负责人: 廣瀬 健太朗
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20660/
• 关键词: ユビキノン; 心不全; マウス

脂溶性分子ユビキノン(UQ)は、ミトコンドリアにおける電子の運搬担体としてATP産生に必須であり、更に抗酸化物質として酸化ストレスからの細胞保護を行う。しかし、UQは生命に必須の機能を有するにも関わらず、心臓における存在量は年齢や心不全進行と共に大きく低下する。我々は機能未知のUQ結合タンパク質が、UQの組織存在量の制御に重要である可能性を明らかにしていた。このUQ結合タンパク質の機能を解明・応用することで、心不全への治療効果をもたらす可能性がある。研究実績として、我々の解析により、UQ結合タンパク質をコードする遺伝子のノックアウトマウスでは、心臓での還元型UQ量が有意に増加することを見出した。UQには酸化型と還元型が存在するが、還元型UQが酸化ストレスから細胞を保護する。更に、この還元型UQの増加は、ミトコンドリア内で特に顕著に生じていることが分かった。次に還元型UQ量が増加した原因を探索するため、ミトコンドリア電子伝達系におけるUQの還元・酸化活性を解析した。しかし、ノックアウトマウスで電子伝達系におけるUQの酸化・還元には変化がないことが分かった。今後、その他の還元型UQが増加する原因を追求する必要がある。また、このノックアウトマウスの心臓は軽度の心肥大を示すが、心エコーによって心機能を解析したところ、興味深いことに、心臓拍出量が有意に増加していた。つまり、このノックアウトマウスの心臓では、より高い心機能を有していることが示唆された。さらに、骨格筋においては持久力に必要となる遅筋が増加していることも分かった。UQの経口投与は運動パフォーマンスにポジティブに作用する可能性が示唆される。つまり、ノックアウトマウスにおいても同様に運動パフォーマンスの増進が生じている可能性がある。

脂溶性分子泛醌 (UQ) 作为线粒体中的电子载体对于 ATP 的产生至关重要，并且还作为抗氧化剂保护细胞免受氧化应激。然而，尽管 UQ 对生命具有重要的功能，但其在心脏中的丰度随着年龄和心力衰竭的进展而显着减少。我们发现功能未知的 UQ 结合蛋白可能在控制 UQ 的组织丰度方面发挥重要作用。阐明和应用这种 UQ 结合蛋白的功能可能对心力衰竭有治疗作用。作为我们研究的一部分，我们发现在编码 UQ 结合蛋白的基因敲除小鼠中，心脏中 UQ 减少的量显着增加。 UQ 有氧化型和还原型，还原型可以保护细胞免受氧化应激。此外，还发现 UQ 降低的增加在线粒体内尤为显着。接下来，为了探讨还原UQ量增加的原因，我们分析了线粒体电子传递链中UQ的还原和氧化活性。但发现敲除小鼠体内电子传递链中UQ的氧化和还原并没有发生变化。未来有必要调查UQ降低增加的其他原因。此外，这些基因敲除小鼠的心脏表现出轻度心脏肥大，但有趣的是，超声心动图的心脏功能分析显示心输出量显着增加。换句话说，这表明这些基因敲除小鼠的心脏具有更高的心脏功能。此外，还发现骨骼肌中耐力所需的慢肌正在增加。建议口服 UQ 可能对运动表现产生积极影响。换句话说，基因敲除小鼠的运动表现可能也会出现类似的改善。

项目成果

内温性獲得に伴う心臓のトレードオフ機構

与吸热获取相关的心脏权衡机制

• 发表时间: 2022
• 作者: オユン スブドエルデネ;豊島拓樹;EO Tseren-Ochi;川﨑信治;小口晃平;廣瀬 健太朗
• 通讯作者: 廣瀬 健太朗