Intrinsic immunityに着目した新しい抗ウイルス防御機構の探索

寻找新的抗病毒防御机制，重点关注内在免疫

基本信息

批准号：
22H00447
负责人：
高岡晃教
金额：
$ 27.29万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

近年、新型コロナウイルス感染症など、新興あるいは再興ウイルスの流行が大きな問題となっている。我々はこれまでウイルスの自然免疫センサーの同定及び下流のシグナル経路の制御機構の解明に関する研究を推進してきた。その過程の中で、最近、従来自然免疫応答を誘導する細胞質RNAセンサー分子として知られているRIG-I（retinoic acid-inducible gene-I）が、肺胞や気管支の上皮細胞でSARS-CoV-2感染時において、これまでとは異なった仕組みで抗ウイルス作用を誘導することを明らかにした。その機構は既知のRIG-Iの機能と異なり、下流のシグナルを活性化せずに直接的にSARS-CoV-2の複製阻害という抗ウイルス作用を発揮できることを見出した。このような、 “intrinsic immunity”と呼ばれる抗ウイルス防御のメカニズムは、その直接的かつ迅速な作用が期待されるため、ウイルス侵入局所の前線においてバリアを形成している上皮細胞において固有の防御機構として重要であると推察される。一方で、数多くの自然免疫系センサー分子がこれまでに同定され、報告されてきたのに対し、この“intrinsic immunity”に関わる分子は、限られたものである。このような背景のもと、代表者らのこれまでに研究を生かし、本研究では、上皮細胞などのウイルス侵入の前線における、いわゆる“intrinsic immunity”に関わる分子について、網羅的な探索を行い、従来の自然免疫センサーを介する自然免疫応答の仕組みとは異なる局面から、まだ明らかにされていない感染初期の抗ウイルス防御の分子メカニズムの解明や新しい感染防御パラダイムの発見を目指している。現在Intrinsic antiviral factorsの候補分子の網羅的検索を行うことを進めており、いくつかの候補分子を同定した。

近年来，新型冠状病毒感染等新出现或重新出现的病毒的爆发已成为一个主要问题。我们一直在进行研究以确定病毒先天免疫传感器并阐明下游信号通路的控制机制。在此过程中，RIG-I（视黄酸诱导基因-I）被称为诱导先天免疫反应的细胞质 RNA 传感器分子，最近被证明可以在肺泡和支气管上皮细胞中诱导 SARS-CoV-2 2）表明它在感染过程中使用与以前使用的机制不同的机制诱导抗病毒作用。研究人员发现，该机制与RIG-I已知的功能不同，它可以通过直接抑制SARS-CoV-2的复制来发挥抗病毒作用，而不激活下游信号。这种抗病毒防御机制被称为“内在免疫”，预计会直接而快速地发挥作用，因此被认为是上皮细胞的固有防御机制，在病毒入侵的前线形成屏障。重要的。另一方面，虽然许多先天免疫系统传感器分子已被识别和报道，但参与这种“内在免疫”的分子数量是有限的。在此背景下，本研究将利用代表们迄今为止进行的研究，对上皮细胞等病毒入侵前线参与所谓“内在免疫”的分子进行全面的研究。研究感染早期尚未阐明的抗病毒防御的分子机制，并从与传统先天免疫传感器介导的先天免疫应答机制不同的角度发现新的感染防御范式。我们目前正在对内在抗病毒因子的候选分子进行全面的搜索，并已经确定了几个候选分子。