癌細胞選択的にアポトーシスを誘導するTRAIL様自己集積型人工デスリガンドの創製

创建类似 TRAIL 的自组装人工死亡配体，选择性诱导癌细胞凋亡

• 批准号: 22890200
• 负责人: 久松 洋介
• 金额: $ 2.01万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22890200/
• 关键词: アポトーシス; 抗がん剤; TRAIL; 人工デスリガンド; 自己集積

TRAIL(tumor necrosis factor(TNF)-related apoptosis-inducing ligand)は、TNFファミリーに属するデスリガンド(DL)の一種で、亜鉛を中心に有するホモ三量体を形成することにより、がん細胞に異常発現するデスレセプター(DR)に結合し、がん細胞選択的にアポトーシスを誘導する。従って、TRAILとDRを介するシグナル伝達経路は、副作用の少ない抗がん剤開発のための標的経路として注目されている。本研究の目的は、亜鉛とビピリジンとの1:3錯体(Zn＾<2+>(bpy)_3)生成に基づくC_3対称性自己集積体の構築を特徴としたTRAIL様人工デスリガンドの創製である。本年度は、水溶液中におけるZn^<2+>(bpy)_3錯体の低安定性の改善を研究目的とし、ビピリジン骨格に疎水性相互作用部位を導入した多点相互作用型人工デスリガンドを設計・合成し、亜鉛との集積体生成評価を行った。具体的には、ビピリジンと疎水性相互作用部位として8-キノリノールをメチレン鎖で連結したリガンドを合成した。合成したリガンドに対し、亜鉛を添加した場合のUV-Vis、ESI-MS、＾1H-NMRスペクトルを測定したところ、定量的な1:3錯体の生成には至らなかったものの、ビピリジンそのものと比べ、より安定な錯体を生成した。疎水性相互作用部位として、8-キノリノールを7-キノリノール、エチルベンゼン、ドデシルベンゼン、ニトロベンゼンやジオクチルアミンに置き換えたリガンドについても設計・合成し、亜鉛との集積体の評価を行ったが、8-キノリノールを有するリガンドと亜鉛との錯体の安定性改善には至らなかった。現在、ビピリジン骨格に異なる配位結合部位を導入し、亜鉛と2:3錯体の生成を期待するリガンドの設計・合成に取り組んでいる。

TRAR（肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导的配体）是属于TNF家族的一种死亡配体（DL）。通过在中心形成具有锌的同二聚体，它与在癌细胞中异常表达的死亡受体（DRS）结合，并选择性诱导凋亡。因此，TRAIL和DR介导的信号通路吸引了人们的关注，作为开发具有较少副作用的抗癌药物的目标途径。这项研究的目的是创建一种人工径流的死亡配体，其特征是基于1：3络合物（Zn^<2+>（BPY）_3）的形成C_3对称自组装身体的构建。今年，为了改善水溶液中Zn^<2+>（BPY）_3复合物的低稳定性，我们设计和合成了多点相互作用的人工死亡配体，其中将疏水性相互作用位点引入了双吡啶骨骼中，并评估了与Zinc的积累形成。具体而言，合成了与甲基链的疏水相互作用位点，其中8-喹啉与双吡啶相关的配体合成。当将锌添加到合成配体中时测量UV-VIS，ESI-MS和 ^1H-NMR光谱时，尽管未产生定量1：3，但与Bipyridine本身相比，产生了更稳定的复合物。作为疏水相互作用位点，其中8喹醇，乙基苯乙烯，十二烷基苯，硝基苯和二辛基胺代替了8-喹啉，还设计了锌的稳定性，含锌含量为8- Quinlolinolinolinolinolilolinol-cinc和Zinc的稳定性。目前，我们正在研究配体的设计和合成，这些配体将不同的配位结合位点引入双吡啶骨架中，并期望产生锌和2：3络合物。