癌細胞選択的にアポトーシスを誘導するTRAIL様自己集積型人工デスリガンドの創製

创建类似 TRAIL 的自组装人工死亡配体，选择性诱导癌细胞凋亡

• 批准号: 22890200
• 负责人: 久松 洋介
• 金额: $ 2.01万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22890200/
• 关键词: アポトーシス; 抗がん剤; TRAIL; 人工デスリガンド; 自己集積

TRAIL(tumor necrosis factor(TNF)-related apoptosis-inducing ligand)は、TNFファミリーに属するデスリガンド(DL)の一種で、亜鉛を中心に有するホモ三量体を形成することにより、がん細胞に異常発現するデスレセプター(DR)に結合し、がん細胞選択的にアポトーシスを誘導する。従って、TRAILとDRを介するシグナル伝達経路は、副作用の少ない抗がん剤開発のための標的経路として注目されている。本研究の目的は、亜鉛とビピリジンとの1:3錯体(Zn＾<2+>(bpy)_3)生成に基づくC_3対称性自己集積体の構築を特徴としたTRAIL様人工デスリガンドの創製である。本年度は、水溶液中におけるZn^<2+>(bpy)_3錯体の低安定性の改善を研究目的とし、ビピリジン骨格に疎水性相互作用部位を導入した多点相互作用型人工デスリガンドを設計・合成し、亜鉛との集積体生成評価を行った。具体的には、ビピリジンと疎水性相互作用部位として8-キノリノールをメチレン鎖で連結したリガンドを合成した。合成したリガンドに対し、亜鉛を添加した場合のUV-Vis、ESI-MS、＾1H-NMRスペクトルを測定したところ、定量的な1:3錯体の生成には至らなかったものの、ビピリジンそのものと比べ、より安定な錯体を生成した。疎水性相互作用部位として、8-キノリノールを7-キノリノール、エチルベンゼン、ドデシルベンゼン、ニトロベンゼンやジオクチルアミンに置き換えたリガンドについても設計・合成し、亜鉛との集積体の評価を行ったが、8-キノリノールを有するリガンドと亜鉛との錯体の安定性改善には至らなかった。現在、ビピリジン骨格に異なる配位結合部位を導入し、亜鉛と2:3錯体の生成を期待するリガンドの設計・合成に取り組んでいる。

TRAIL（肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体）是死亡配体（DL）的一种，属于TNF家族，通过形成以锌为中心的同源三聚体而引起癌细胞异常。表达的死亡受体（DR）并选择性诱导癌细胞凋亡。因此，TRAIL和DR介导的信号转导途径作为开发副作用少的抗癌药物的靶标途径而受到关注。本研究的目的是创建一种类似 TRAIL 的人工死亡配体，其特征是基于锌的 1:3 配合物 (Zn^<2+>(bpy)_3) 的形成，构建 C_3 对称自组装体。和联吡啶。今年的研究目的是为了改善Zn^2+(bpy)_3配合物在水溶液中的低稳定性，我们设计并设计了一种多点相互作用型人工死亡配体，其引入了疏水相互作用位点。我们合成并评估了与锌的聚集体的形成。具体来说，我们合成了一种配体，其中联吡啶通过亚甲基链与作为疏水相互作用位点的8-羟基喹啉连接。当将锌添加到合成的配体中时，测量了UV-Vis、ESI-MS和^1H-NMR谱，虽然没有形成定量的1:3络合物，但与联吡啶本身相比，产生了更稳定的络合物。复杂的。我们还设计并合成了配体，其中8-羟基喹啉被7-羟基喹啉、乙苯、十二烷基苯、硝基苯或二辛胺取代作为疏水相互作用位点，并评估了它们与锌的聚集体，但锌与络合物的稳定性。具有1的配体没有得到改善。我们目前正致力于配体的设计和合成，通过在联吡啶骨架中引入不同的配位键合位点，有望与锌形成2:3的配合物。