I型糖尿病発症の抑制機構の異常と癌遺伝子の関与

I型糖尿病发病的抑制机制异常及癌基因的参与

• 批准号: 04670368
• 负责人: 佐藤 譲
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04670368/
• 关键词: I型糖尿病; インスリン依存型糖尿病; TNFα; リンホトキシン; TNFβ; c-fos; 胸腺細胞; NODマウス

我々は、連鎖球菌製剤などの免疫賦活剤よる慢性的、非特異的免疫刺激や、それによって生体内で誘導されるTNF/LTなどの投与がI型糖尿病モデル動物のNODマウスやBBラットの膵島炎や糖尿病発症を抑制すること、さらに、糖尿病発症率の高い雌性NODマウスは雄性NODや正常マウスと比較してTNF/LTの産生が低いこと、BBラットもTNF/LTの産生が低いことなどを報告してきた。しかし、現在のところ、I型糖尿病の成因におけるTNF/LTの低産生性の意義や、TNF/LT投与によるI型糖尿病発症抑制機構の詳細は分かっていない。TNF/LT投与 NODマウスでは、膵島炎が軽快する、同系マウスリンパ球混合培養反応が亢進する、cyclophophamideの糖尿病発症促進効果がない、などの所見からTNF/LTの投与は免疫系を修飾し、β細胞障害性エフェクター細胞の誘導そのものを抑制した可能性や、エフェクター細胞の機能を麻痺させた可能性が推測される。本研究では、胸腺における免疫寛容の誘導に関係する前者の可能性を検討するため、NODマウス胸腺細胞における核内因子c-fos発現とLT投与の影響を、抗Fos抗体で染色して、FACSで解析した。C3H/HeNやBalb/cなどの正常マウスではFosの発現に性差はなかった。しかしNODマウスでは性差があり、雌性NODマウスは雄性に比較してFosの発現が有意に低く、この傾向は若齢ほど強かった。胸腺ではTリンパ球の分化段階に応じて、CD3^<low>時にネガティブセレクションを、CD3^<intermediate>時にポジティブセレクションを受けると言われているが、雌性 NODマウスでは、特にCD3^<low〜intermediate>陽性細胞のFosの発現が有意に低かった。糖尿病発症抑制作用ある1,000単位のLT投与はFosの発現を有意に亢進させた。LTの低産生がFosの低発現に関係し、LTの投与は胸腺細胞内の情報伝達系を活性化させることによってTリンパ球の選別、免疫寛容の誘導に影響を与えている可能性が考えられた。

我们已经证明，用免疫刺激剂（例如链球菌制剂）进行慢性非特异性免疫刺激，以及由此诱导的体内TNF/LT的施用，可以有效治疗I型糖尿病模型动物、NOD小鼠和BB大鼠的胰岛。此外，与雄性NOD和正常小鼠相比，糖尿病发病率较高的雌性NOD小鼠的TNF/LT产生量较低，并且据报道BB大鼠的TNF/LT产生量也较低。然而，目前，TNF/LT产生量低在I型糖尿病发病机制中的意义以及TNF/LT给药抑制I型糖尿病发病的机制细节尚不清楚。 TNF/LT给药在NOD小鼠中，TNF/LT的给药改变了免疫系统，其结果是胰岛素炎得到缓解，同基因小鼠淋巴细胞混合培养反应增强，而环磷酰胺对促进糖尿病的发生没有作用。据推测，β细胞毒性效应细胞本身的诱导可能被抑制，或者效应细胞的功能可能被麻痹。在本研究中，为了探讨前者是否与诱导胸腺免疫耐受有关，我们研究了NOD小鼠胸腺细胞中核因子c-fos的表达以及使用抗Fos抗体进行LT给药的影响对其进行染色和FACS分析。 C3H/HeN、Balb/c等正常小鼠Fos表达无性别差异。然而，NOD小鼠存在性别差异，雌性NOD小鼠的Fos表达量显着低于雄性，且这种趋势越年轻越强。在胸腺中，据说 T 淋巴细胞在 CD3^<low> 处经历阴性选择，在 CD3^<intermediate> 处经历阳性选择，具体取决于 T 淋巴细胞的分化阶段，但在雌性 NOD 小鼠中，尤其是 CD3^<low~中间>阳性细胞中Fos的表达显着降低。服用1000单位的LT对糖尿病的发病有抑制作用，可显着增加Fos的表达。 LT 产生量低与 Fos 表达低有关，LT 的施用可能会通过激活胸腺细胞内的信号转导系统来影响 T 淋巴细胞的选择和诱导免疫耐受。

项目成果

Hiroaki Seino: "Prevention of autoimmune diabetes with lymphotoxin in NDO mice" Diabetes. 42. (1993)

Hiroaki Seino：“在 NDO 小鼠中用淋巴毒素预防自身免疫性糖尿病”糖尿病。

Shun・ichi Tanaka: "Increased in vivo production of tumor necrosis factor after development of diabetes in nontreated,long-term diabetic BB rats" Clin,Immunol.Immunopathel.62. 258-263 (1992)

Shun·ichi Tanaka：“未经治疗的长期糖尿病 BB 大鼠体内肿瘤坏死因子的产生增加”，Clin，Immunol. 62. 258-263 (1992)。

佐藤 譲: "インスリン依存性糖尿病とサイトカイン" 治療学. 26. 17-20 (1992)

Yuzuru Sato：“胰岛素依赖性糖尿病和细胞因子”《治疗学》26. 17-20 (1992)。

尾崎 賢一: "NODマウスへの食餌性ポリエン酸の影響" Diabetes Frontier. 4. 143- (1993)

Kenichi Ozaki：“膳食多烯酸对 NOD 小鼠的影响”糖尿病前沿。4. 143- (1993)

佐藤 譲: "NODマウスを用いる成因研究の進歩 ーTリンパ球の役割" Diabetes Frontier. 3. 26-31 (1992)

Yuzuru Sato：“使用 NOD 小鼠进行发病机制研究的进展 - T 淋巴细胞的作用”糖尿病前沿。3. 26-31 (1992)