血管平滑筋の収縮・弛緩調節におけるアドレノメデュリンの役割

肾上腺髓质素调节血管平滑肌收缩和舒张的作用

基本信息

批准号：
07833015
负责人：
南野直人
金额：
$ 1.47万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アドレノメデュリン(AM)はヒト褐色細胞腫より単離された新しい血管弛緩性ペプチドで、強い降圧性を示す。最近、我々は血管内皮細胞や平滑筋細胞がアクティブにAMを産生すること、血管平滑筋細胞にはAM受容体が多数発現していることなどを示し、AMが血管壁におけるパラクライン、オートクライン因子として血管の収縮・弛緩調節に関与している可能性を示した。本研究ではラット培養血管平滑筋細胞、内皮細胞に種々の刺激物質を添加し、AM遺伝子発現、産生を調べることによりAMの産生調節機序を検討し、血管収縮・弛緩における役割の解明を目指した。血管平滑筋細胞では、リポポリサッカライド(LPS)、腫瘍壊死因子、インターロイキン-1などに次ぎ、糖質ステロイドホルモンがアドレノメデュリン産生を強く促進することが分かった。またアンジオテンシン、カテコールアミン、フォルボールエステル、胎児血清等は弱いながらも産生を促進すること、逆にフォルスコリン、8Br-cAMP、スロンビン、VIPなどは産生を抑制することが分かった。これらの結果より特にcAMPを経るAM産生抑制系の存在が注目された。内皮細胞の産生調節は平滑筋細胞に類似するものの全体に変化量は少なく、スロンビンや胎児血清は逆に産生を促進した。またこれらの変動はいずれも遺伝子転写レベルで調節されていることが確認された。さらに、LPSなどエンドトキシンショック誘導因子が最も強くAM産生を促進するため、ラットにLPSを投与すると3時間後に血中AMレベルは約20倍に上昇し、大動脈、肺、腸をはじめほぼ全組織でアドレノメデュリンmRNA量が大きく増加した。これらの結果より、アドレノメデュリンは血管壁で多量に産生され、隣接して存在する受容体に結合することにより効率的に血管を弛緩させ、特にエンドトキシンショック時には血圧低下誘導因子としてかなりの寄与をしていると考えられた。

肾上腺髓质素 (AM) 是一种从人嗜铬细胞瘤中分离出来的新型血管舒张肽，具有很强的抗高血压特性。最近，我们发现血管内皮细胞和平滑肌细胞活跃地产生AM，并且血管平滑肌细胞表达大量的AM受体，表明该因子可能参与血管收缩和舒张的调节。在本研究中，我们向培养的大鼠血管平滑肌细胞和内皮细胞中添加各种兴奋剂，并研究AM基因的表达和产生，以探讨AM产生的调节机制并阐明其在血管收缩和舒张中的作用。在血管平滑肌细胞中，继脂多糖 (LPS)、肿瘤坏死因子和白介素-1 之后，糖类固醇激素被发现可强烈促进肾上腺髓质素的产生。此外，还发现血管紧张素、儿茶酚胺、佛波酯、胎儿血清等促进生产，但较弱，而毛喉素、8Br-cAMP、凝血酶、VIP等抑制生产。这些结果特别关注通过 cAMP 产生 AM 抑制系统的存在。内皮细胞的生成调节与平滑肌细胞相似，但总体变化量较小，而凝血酶和胎血清则相反，促进生成。还证实所有这些变化都是在基因转录水平上受到调节的。此外，内毒素性休克诱导因子（如LPS）最能促进AM的产生，因此当给大鼠注射LPS时，3小时后血液中AM水平增加了约20倍，并且在几乎所有组织中都发现了AM，包括主动脉、肺和肠。 . 肾上腺髓质素 mRNA 水平显着增加。这些结果表明，肾上腺髓质素在血管壁中大量产生，通过与邻近受体结合而有效地舒张血管，并且作为诱导血压降低的因素做出了重大贡献，特别是在内毒素休克期间。确实有。