発作性夜間血色素尿症(PNH)の溶血発作に関する血管内補体活性化機構

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）溶血发作相关的血管内补体激活机制

基本信息

批准号：
07671217
负责人：
川口辰哉
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

発作性夜間血色素尿症(PNH)の主病態である補体介在性溶血発作に関して、異常血球の特性が明らかにされた現在、血管内補体活性化機構の解明が残された課題である。特に感染症誘発性溶血発作症例の発作時のみにレクチンによる赤血球凝集反応を認めたことから、レクチン反応性の新たな隠蔽抗原出現と、これに対応する自然抗体との抗原抗体反応による補体活性化機序を予測し、これを実証する目的で本研究を行った。まず本症例におけるレクチン反応エピトープは、5種類のレクチンおよびポリブレンによる患者赤血球の汎凝集反応(Arachis hypogaeaに陽性、同反応の蛋白分解酵素ficinによる陰性化、polybrene陽性)より、いわゆる隠蔽抗原Thであると判断された。溶血極期患者血清には赤血球へのTh誘導活性を認めたが、回復期血清や健常人血清には認めなかった。またTh抗原は赤血球をシアリダーゼ処理することで誘導可能である。従って本活性は、病原体由来のシアリダーゼ活性が最も考えられた。次にTh陽性化赤血球に血液型一致正常血清(補体と自然抗体の供給)を作用させると、Th陽性PNH赤血球のみ選択的に溶血した。この溶血は、血清の熱処理やキレート剤添加による補体不活化により阻害されることから補体の関与が、また自然抗体を含まない臍帯血血清ではTh陽性PNH赤血球でも溶血しないことから抗Th自然抗体の関与が裏付けられた。以上の結果より、感染に伴い病原体由来シアリダーゼが赤血球に作用しTh抗原が露出され、そこに自然抗体が結合すると赤血球膜上で補体が活性化され、膜補体制御因子欠損のPNH赤血球が選択的に溶血することが示された。このような隠蔽抗原介在性溶血は複数症例で確認され、PNHの感染症誘発性溶血発作機序の一つとして重要であると考えられた。

现在，补体介导的溶血攻击是阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的主要病理状况，异常血细胞的特征已经明确，但阐明血管内补体激活机制仍然是一个问题。特别是，在感染引起的溶血攻击中，仅在攻击过程中观察到由凝集素引起的血凝反应，这表明由于与相应的天然抗体发生抗原抗体反应，出现了具有凝集素反应性和补体激活作用的新隐藏抗原。本研究的目的是预测并证明这一过程发生的机制。首先，本例中的凝集素反应表位是所谓的隐藏抗原Th，基于患者红细胞与五种凝集素和聚凝胺的全凝集反应（花生米呈阳性，与蛋白酶呈相同反应呈阴性）无花果蛋白酶，聚凝胺呈阳性）。在溶血极端阶段的患者血清中观察到对红细胞的Th诱导活性，但在恢复期患者的血清或健康个体的血清中没有观察到。此外，可以通过用唾液酸酶处理红细胞来诱导Th抗原。因此，这种活性很可能是由于病原体衍生的唾液酸酶活性所致。接下来，当血型匹配的正常血清（提供补体和天然抗体）应用于Th阳性红细胞时，只有Th阳性PNH红细胞被选择性溶血。这种溶血可通过血清热处理或添加螯合剂使补体失活来抑制，因此补体可能参与其中。此外，由于不含天然抗体的脐带血血清即使在 Th 阳性的情况下也不会引起溶血。支持PNH红细胞、抗Th天然抗体的参与。从上述结果来看，病原体来源的唾液酸酶在感染过程中作用于红细胞，暴露出Th抗原，当天然抗体与其结合时，红细胞膜上的补体被激活，导致PNH红细胞缺乏膜补体调节剂。它被证明会引起选择性溶血。这种隐藏抗原介导的溶血在多例病例中得到证实，被认为是 PNH 感染引起溶血的重要机制。