癌誘発骨破壊病変の制御に立脚した血管骨代謝研究分野の創生に向けての基礎的研究

以控制癌症引起的骨破坏病变为基础，创建血管骨代谢研究领域的基础研究

• 批准号: 19659529
• 负责人: 佐々木 朗
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659529/
• 关键词: 血管新生因子; 血管新生阻害薬; FAK; mTOR; 破骨細胞; 骨吸収; 癌骨破壊; 口腔扁平上皮癌; 血管新生阻害剤; 骨破壊モデル; 高カルシウム血漿; 癌の浸潤; 骨代謝

血管新生因子と破骨細胞性骨吸収との関連の検討に,血管新生の標としてmTORMammalian target of rapamycinならびにFAK(Focal adhesion kinase)を対象に検討した。これらの因子は癌分子標的治療として着目され創薬の開発が進んでおり臨床的意義から選択した。mTOR阻害剤は新規阻害剤temsirolimsを,FAK阻害剤は,新規分子標的薬TAE226を用いた。1. mTOR(1)HSC2とマウス頭蓋冠を用いたI型コラーゲンゲル3次元共存培養により遊離Ca濃度をtemsirohmsは濃度依存的に抑制した。(2)破骨細胞前駆細胞株RAW264.7を用いた破骨細胞形成系で,temsirolimsは破骨細胞形成を抑制した。(3)TGF-βとRANKLの共存下でRAW264.7におけるmTORシグナルを活性化によって促進される破骨細胞形成.吸収能をtemsirohmsは抑制した。(4)HSC2のマウス大腿骨髄腔注入骨破壊実験モデルでは,temsirolimsは,癌による骨破壊,破骨細胞形成を有意に抑制した。(5)PTHrP(1-34)誘発性高カルシウム血症マウスにtemsirolimsを投与すると有意に高カルシウム血症を改善した。2. FAK(1)骨吸収モデルとして乳癌骨転移モデルを使用した。TAE22は,有意に癌骨破壊,腫瘍増殖を抑制し,TAE226投与群のマウス生存も延長した。TAE226投与群では癌骨転移巣における破骨細胞数の抑制を認めた。(2)マウス骨髄細胞,RAW264.7を用いた破骨細胞形成,成熟破骨細胞骨吸収活性ならびに破骨細胞のアクチンリング形成をTAE226は抑制した。以上より,これらの血管新生阻害因子は破骨細胞形成や吸収活性ならびに癌の骨破壊や高カルシウム血症を抑制できることが明らかとなった。血管新生と破骨細胞性吸収との関連が強く示唆された。

为了研究血管生成因子与破骨细胞骨吸收之间的关系，研究了雷帕霉素的mTOR哺乳动物靶点和FAK（粘着斑激酶）作为血管生成的靶点。这些因素是根据其临床意义来选择的，因为它们作为癌症的分子靶向治疗而受到关注，并且药物发现开发正在取得进展。采用新型mTOR抑制剂temsirolims，FAK抑制剂采用新型分子靶点药物TAE226。 1. 在 I 型胶原凝胶中 mTOR(1)HSC2 和小鼠颅骨的三维共培养中，temsirohms 以浓度依赖性方式抑制游离 Ca 浓度。 (2) Temsirolims 使用破骨细胞前体细胞系 RAW264.7 抑制破骨细胞形成系统中的破骨细胞形成。 (3)TGF-β和RANKL共存时，通过激活RAW264.7中的mTOR信号促进破骨细胞形成。Temsirohms抑制骨吸收能力。 (4)在将HSC2注射到小鼠股髓管的实验性骨破坏模型中，替西罗林显着抑制癌症引起的骨破坏和破骨细胞形成。 (5)对PTHrP(1-34)诱导的高钙血症小鼠施用替西罗林显着改善高钙血症。 2.采用乳腺癌骨转移模型作为FAK(1)骨吸收模型。 TAE22显着抑制癌骨破坏和肿瘤生长，并且还延长了TAE226给药组小鼠的生存期。在TAE226给药组中，癌症骨转移中的破骨细胞数量受到抑制。 (2)使用小鼠骨髓细胞RAW264.7，TAE226抑制破骨细胞形成、成熟破骨细胞骨吸收活性和破骨细胞肌动蛋白环形成。上述结果表明，这些血管生成抑制因子可以抑制破骨细胞的形成和再吸收活性，以及​​癌症引起的骨破坏和高钙血症。强烈建议血管生成和破骨细胞吸收之间存在关系。

项目成果

Mammalian target of rapamycin (mTOR)シグナルの口腔癌骨破壊における関与

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号参与口腔癌骨质破坏

• 发表时间: 2008
• 作者: 奥井達雄;志茂 剛;栗尾奈愛;小野亜希子;吉岡徳枝;山本大介;目瀬浩;佐々木朗
• 通讯作者: 佐々木朗

癌の骨浸潤・骨破壊におけるFocal adhesion kinase (FAK)の役割とシグナル制御.

粘着斑激酶（FAK）在癌症骨侵袭和骨破坏中的作用和信号调节。

• 发表时间: 2008
• 作者: 栗尾奈愛;志茂 剛;奥井達雄;吉岡徳枝;小野亜希子;山本大介;佐々木朗
• 通讯作者: 佐々木朗

新規FAR分子標的治療薬TAE226の癌骨破壊病変に与える効果.

新型 FAR 分子靶向药物 TAE226 对癌性骨破坏性病变的影响。

• 发表时间: 2008
• 作者: 栗尾奈愛;志茂 剛;奥井達雄;吉岡徳枝;山本大介;佐々木朗
• 通讯作者: 佐々木朗

Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor Ternsirolimus Inhibits Human Oral Squamous Cell Carcinoma Induced Osteolysis.

雷帕霉素抑制剂 Ternsirolimus 的哺乳动物靶标可抑制人口腔鳞状细胞癌引起的骨溶解。

• 发表时间: 2009
• 作者: Tatsuo Okui;Tsuyoshi Shino. Naito Kurio;Munenori Takaoka;Norie Yoshioka. Nut Mohammad;Monsur Hassan;Yoshio Naomoto;Akira Sasaki
• 通讯作者: Akira Sasaki

Anti-osteoclastogenic Effects of Novel Focal Adhesion Kinase Inhibitor TAE226 in Osteolytic Metastasis of Breast Cancer

新型粘着斑激酶抑制剂 TAE226 在乳腺癌溶骨转移中的抗破骨作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Naito Kurio;Tsuyoshi Shino;Munenori Takaoka. Tatsuo Okui;Norie Yoshioka;Nur Mohaimmad;Monsur Hassan;Shinji Hatakeyama;Yoshio Naomoto;Akira Sasaki
• 通讯作者: Akira Sasaki