生体内での小分子物質による神経軸索保護〜視神経変性モデルを例として

小分子物质对体内神经轴突的保护——以视神经变性模型为例

基本信息

批准号：
19650089
负责人：
荒木敏之
金额：
$ 2.11万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19650089/
关键词：
脳神経脳神経疾患神経科学ビタミンB3 酸化ストレス ERストレス虚血

项目摘要

軸索変性過程の詳細は従来明らかではなかったが、最近申請者らは、神経軸索のワーラー変性(傷害後変性)が著しく遅延する自然発症マウスwldsの発症機構の解析から、NAD合成酵素NMNATの過剰発現とSir2の活性化が軸索変性過程を遅延させ、神経変性過程を抑制する可能性を示した。最近wldsマウスと疾患モデル動物の交配による疾患治療効果を検討する実験において、軸索変性遅延効果が認められても神経細胞死は抑制されないという例が報告されるようになった。これまでの報告されている中で、wldsマウスのバックグラウンドを持つことによって神経細胞全体が保護されるのはDBA2マウスにおける緑内障モデルほか少数のモデルにとどまる。本年度の研究においては、NMNAT酵素活性過剰発現による神経細胞保護効果を異なるストレス刺激に対して観察した。その結果、低酸素・再酸素化による細胞傷害に対する保護効果が顕著であることが明らかとなった。この結果からNMNAT酵素を活性過剰発現する神経細胞におけるミトコンドリア機能の改変が考えられたため、ミトコンドリアの電子伝達系酵素複合体のそれぞれに対する阻害剤の毒性に対するwldsマウスの神経細胞がもつ保護効果を検討したところ、一部の阻害剤に対する特異的な保護効果を認めた。このことから、DBA2マウスにおける視神経障害に典型的に見られるような、NMNAT活性が保護可能な神経傷害メカニズムには、ミトコンドリアの異常が関与している可能性が強く示唆された。

Although the details of the axonal degeneration process have not been clear in the past, the applicants have recently shown that overexpression of the NAD synthase NMNAT and activation of Sir2 may delay the axonal degeneration process and suppress the neurodegenerative process from analysis of the mechanism of onset of spontaneously-onset wlds, whereby the Waller degeneration of nerve axons is significantly delayed (post-injury degeneration) and show NAD合酶NMNAT和SIR2激活的过表达可能会延迟轴突变性过程。最近，在研究WLDS小鼠与疾病模型动物之间穿越的作用的实验中，已经报道了神经元细胞死亡，即使观察到延迟的轴突变性效应，神经元死亡也不会抑制。在先前的报告中，只有其他几个模型包括DBA2小鼠中的青光眼，通过具有WLDS小鼠的背景来保护整个神经元。在今年的研究中，针对不同的应激刺激观察到了NMNAT酶活性过表达的神经元保护作用。结果，据揭示了缺氧和对细胞损伤的重氧的保护作用是显着的。该结果表明，过表达NMNAT酶的神经元中的线粒体功能，当我们研究WLDS小鼠中神经元对抑制剂对每种线粒体电子转移酶复合物的毒性的保护作用时，我们发现了对某些抑制剂的特定保护作用。这强烈表明，线粒体异常可能参与可以保护NMNAT活性的神经损伤机制，例如DBA2小鼠中典型的视神经病的活性。