生体内での小分子物質による神経軸索保護〜視神経変性モデルを例として

小分子物质对体内神经轴突的保护——以视神经变性模型为例

基本信息

批准号：
19650089
负责人：
荒木敏之
金额：
$ 2.11万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19650089/
关键词：
脳神経脳神経疾患神経科学ビタミンB3 酸化ストレス ERストレス虚血

项目摘要

軸索変性過程の詳細は従来明らかではなかったが、最近申請者らは、神経軸索のワーラー変性(傷害後変性)が著しく遅延する自然発症マウスwldsの発症機構の解析から、NAD合成酵素NMNATの過剰発現とSir2の活性化が軸索変性過程を遅延させ、神経変性過程を抑制する可能性を示した。最近wldsマウスと疾患モデル動物の交配による疾患治療効果を検討する実験において、軸索変性遅延効果が認められても神経細胞死は抑制されないという例が報告されるようになった。これまでの報告されている中で、wldsマウスのバックグラウンドを持つことによって神経細胞全体が保護されるのはDBA2マウスにおける緑内障モデルほか少数のモデルにとどまる。本年度の研究においては、NMNAT酵素活性過剰発現による神経細胞保護効果を異なるストレス刺激に対して観察した。その結果、低酸素・再酸素化による細胞傷害に対する保護効果が顕著であることが明らかとなった。この結果からNMNAT酵素を活性過剰発現する神経細胞におけるミトコンドリア機能の改変が考えられたため、ミトコンドリアの電子伝達系酵素複合体のそれぞれに対する阻害剤の毒性に対するwldsマウスの神経細胞がもつ保護効果を検討したところ、一部の阻害剤に対する特異的な保護効果を認めた。このことから、DBA2マウスにおける視神経障害に典型的に見られるような、NMNAT活性が保護可能な神経傷害メカニズムには、ミトコンドリアの異常が関与している可能性が強く示唆された。

虽然轴突变性过程的细节至今尚未阐明，但作者最近通过分析自发性小鼠WLD的发病机制，发现NAD合酶NMNAT已被识别，其中华勒变性（损伤后变性） Sir2的过度表达和Sir2的激活延迟了轴突变性过程，表明抑制神经变性过程的可能性。最近，在检查WLDS小鼠与疾病模型动物杂交的治疗效果的实验中，据报道，即使轴突变性被延迟，神经元细胞死亡也没有被抑制。在迄今为止的报告中，WLDS小鼠背景对整个神经元的保护仅限于少数模型，例如DBA2小鼠的青光眼模型。在今年的研究中，我们观察了NMNAT酶活性过度表达对不同应激刺激的神经保护作用。结果表明，对缺氧和复氧引起的细胞损伤的保护作用是显着的。这些结果表明，过度表达 NMNAT 酶的神经元中的线粒体功能发生了改变，因此我们研究了 WLD 小鼠神经元对每种线粒体电子传递链酶复合物抑制剂毒性的保护作用。观察到一些抑制剂。这强烈表明线粒体异常可能参与 NMNAT 活性可以预防的神经毒性机制，如 DBA2 小鼠视神经损伤中常见的情况。