アルツハイマー病ベータ・アミロイド・フィブリルとオリゴマーの解析

阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白原纤维和寡聚物的分析

• 批准号: 18659334
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659334/
• 关键词: アルツハイマー病; Aβ離散; curcumin; Aβクリアランス

我々の研究室では、アルツハイマー病の画期的な治療法の開発を行っているが、Aβの離散をはじめてゲルろ過により可視化した(Sato N. et a1. Neurobiol Dis 2006)。1999年にAβワクチン療法により、老人斑が消失することを示された。我々は、試験管内において、凝集Aβと可溶性Aβが平衡状態にあることに気付き、凝集Aβを遠心して上清の可溶画分を順次、PBSに置き換え、そこに溶出してくるAβをゲルろ過にかけることにより、Aβの離散を可視化した。Aβ40はモノマーとして、Aβ42はモノマーおよびダイマー・トリマーとして凝集Aβから離散することがわかった。さらにAβ42はAβ40に比し、凝集体より離散しにくいことが判明した。さらに、この系を用いてAβ離散を促進する低分子をスクリーニング可能であることが判明した。クルクミンはAβの凝集を抑制、Aβの離散を促進し、アルツハイマー病APPトランスジェニック・マウスにおいて治療効果があることが認められている。クルクミンがAβ sink assayにおいても離散を促進することが判明した。以上のことから、このアッセイ系はアルツハイマー病の画期的な治療法の開発に有効であることを示した。さらに、我々はAβの脳室内投与モデルを用いて、行動評価とともにAβの蓄積を評価可能であることを確認した。このAβの脳室内投与モデルに対してin vitro Aβ sink assayでpositiveであった各種治療法を検討した。その中でクルクミンは本モデルにおいても、行動実験およびAβの蓄積において治療効果を認めた。以上のことから、Aβ sink assayおよびAβの脳室内投与モデルをスクリーニングの系として、アルツハイマー病の画期的治療法の開発が可能であることを実証した。

在我们的实验室中，我们正在开发一种针对阿尔茨海默氏病的创新疗法，并且我们首次使用凝胶过滤可视化离散的 Aβ（Sato N. et a1. Neurobiol Dis 2006）。 1999年，Aβ疫苗疗法被证明可以消除老年斑。我们注意到聚集的Aβ和可溶的Aβ在试管中处于平衡状态，因此我们将聚集的Aβ离心，依次用PBS替换上清液中的可溶部分，并对洗脱的Aβ进行凝胶过滤，观察Aβ的离散性。乘以 .发现Aβ40作为单体分散，并且Aβ42作为单体和二聚体/三聚体从聚集的Aβ中分离。此外，发现Aβ42比Aβ40更不可能分散成聚集体。此外，还发现该系统可用于筛选促进 Aβ 分散的小分子。姜黄素抑制Aβ聚集，促进Aβ分散，已被证明对阿尔茨海默病APP转基因小鼠具有治疗作用。姜黄素还被发现可以促进 Aβ 汇测定中的分散。基于上述，该检测系统被证明可以有效开发阿尔茨海默病的创新疗法。此外，我们证实可以使用 Aβ 脑室内给药模型来评估 Aβ 积累以及行为评估。我们研究了在体外 Aβ 汇试验中对该心室内 Aβ 注射模型呈阳性的各种治疗方法。其中，姜黄素在行为实验和该模型中的 Aβ 积累中也被发现具有治疗作用。基于上述，我们证明使用 Aβ 池测定和 Aβ 脑室内给药模型作为筛选系统，可以开发一种创新的阿尔茨海默氏病治疗方法。

项目成果

Involvement of gamma-secretase in postnatal angiogenesis.

γ-分泌酶参与产后血管生成。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 363(3)
• 作者: Hayashi H;Nakagami H;Takami Y;Sato N;Saito Y;Nishikawa T;Mori M;Koriyama H;Tamai K;Morishita R;Kaneda Y.
• 通讯作者: Kaneda Y.

Delayed Post-ischemic Treatment with Fluvastatin Improved Learning and Memory Deficit After Stroke in Rats.

氟伐他汀延迟缺血后治疗可改善中风后大鼠的学习和记忆缺陷。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Stroke 38
• 作者: Shimamura M;Sato N;Sata;M;Kurinami;H;Takeuchi;D;Wakayama;K;Hayashi;T;Iida;H;Morishita R.
• 通讯作者: Morishita R.

Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils.

开发新的阿尔茨海默病筛查系统，体外 Aβ 库测定，以鉴定可溶性 Aβ 从原纤维中的解离。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neuobiology of Disease 22
• 作者: Sato N;Okochi M;Taniyama Y;Kurinami H;Shimamura M;Takeuchi D;Hamada H;Fukumori A;Kiyosue K;Taguchi T;Tanaka T;Miyasaka M;Takeda M;Ogihara T;Morishita R
• 通讯作者: Morishita R

Ultrasound-mediated gene transfer of HGF improved Abeta-induced cognitive impairment in mice associated with upregulat ion of BDNF and downregulation of oxidative stress.

超声介导的 HGF 基因转移改善了 Abeta 诱导的小鼠认知障碍，该障碍与 BDNF 上调和氧化应激下调相关。

• 发表时间: 2007
• 作者: Takeuchi D;Sato N;Shimamura M;Kurinami H;Takeda S;Shinohara M;Suzuki S;Kojima M;Ogihara T and Morishita R.
• 通讯作者: Ogihara T and Morishita R.

Gene Therapy for Ischemic Brain Disease with special reference to Vascular Dementia.

缺血性脑病的基因治疗，特别是血管性痴呆。

• 期刊: Geriatrics and Gerontology International in press
• 作者: Sato N;Shimamura M;Takeuchi D;Kurinami H;Ogihara T;Morishita R
• 通讯作者: Morishita R