アルツハイマー病ベータ・アミロイド・フィブリルとオリゴマーの解析

阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白原纤维和寡聚物的分析

• 批准号: 18659334
• 负责人: 里 直行
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659334/
• 关键词: アルツハイマー病; Aβ離散; curcumin; Aβクリアランス

我々の研究室では、アルツハイマー病の画期的な治療法の開発を行っているが、Aβの離散をはじめてゲルろ過により可視化した(Sato N. et a1. Neurobiol Dis 2006)。1999年にAβワクチン療法により、老人斑が消失することを示された。我々は、試験管内において、凝集Aβと可溶性Aβが平衡状態にあることに気付き、凝集Aβを遠心して上清の可溶画分を順次、PBSに置き換え、そこに溶出してくるAβをゲルろ過にかけることにより、Aβの離散を可視化した。Aβ40はモノマーとして、Aβ42はモノマーおよびダイマー・トリマーとして凝集Aβから離散することがわかった。さらにAβ42はAβ40に比し、凝集体より離散しにくいことが判明した。さらに、この系を用いてAβ離散を促進する低分子をスクリーニング可能であることが判明した。クルクミンはAβの凝集を抑制、Aβの離散を促進し、アルツハイマー病APPトランスジェニック・マウスにおいて治療効果があることが認められている。クルクミンがAβ sink assayにおいても離散を促進することが判明した。以上のことから、このアッセイ系はアルツハイマー病の画期的な治療法の開発に有効であることを示した。さらに、我々はAβの脳室内投与モデルを用いて、行動評価とともにAβの蓄積を評価可能であることを確認した。このAβの脳室内投与モデルに対してin vitro Aβ sink assayでpositiveであった各種治療法を検討した。その中でクルクミンは本モデルにおいても、行動実験およびAβの蓄積において治療効果を認めた。以上のことから、Aβ sink assayおよびAβの脳室内投与モデルをスクリーニングの系として、アルツハイマー病の画期的治療法の開発が可能であることを実証した。

我们的实验室正在为阿尔茨海默氏病开发一种开创性的治疗方法，这是我们首次通过凝胶过滤看到Aβ的差异（Sato N.等。 1999年，显示Aβ疫苗疗法将消除老年斑块。我们注意到，聚集Aβ和可溶性Aβ在试管中处于平衡状态，并通过离心聚集Aβ来可视化Aβ的差异，从而依次用PBS替换了级别的可溶性分数，然后用PBS替换，然后对凝胶滤波进行了质量的Aβ。发现Aβ40与骨料Aβ分散为单体，而Aβ42作为单体和二聚体三聚体。此外，发现Aβ42比Aβ40离散得多。此外，发现该系统可用于筛选促进Aβ离散化的小分子。姜黄素抑制Aβ聚集并促进Aβ差异，并被发现在阿尔茨海默氏症的APP转基因小鼠中具有治疗性。发现姜黄素也可以促进Aβ下沉测定法的离散化。从上面的角度来看，该测定系统可有效开发阿尔茨海默氏病的开创性治疗方法。此外，我们证实可以使用Aβ的纵向器评估Aβ的积累。研究了该Aβ的脑室内给药模型的各种体外Aβ下沉测定阳性的治疗方法。其中还发现姜黄素在行为实验中具有治疗作用，并且在该模型中的Aβ积累中具有治疗作用。从以上，已经证明，可以使用Aβ下沉测定法和室内给药模型作为筛查系统来实现阿尔茨海默氏病的开发治疗方法。

项目成果

Involvement of gamma-secretase in postnatal angiogenesis.

γ-分泌酶参与产后血管生成。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 363(3)
• 作者: Hayashi H;Nakagami H;Takami Y;Sato N;Saito Y;Nishikawa T;Mori M;Koriyama H;Tamai K;Morishita R;Kaneda Y.
• 通讯作者: Kaneda Y.

Delayed Post-ischemic Treatment with Fluvastatin Improved Learning and Memory Deficit After Stroke in Rats.

氟伐他汀延迟缺血后治疗可改善中风后大鼠的学习和记忆缺陷。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Stroke 38
• 作者: Shimamura M;Sato N;Sata;M;Kurinami;H;Takeuchi;D;Wakayama;K;Hayashi;T;Iida;H;Morishita R.
• 通讯作者: Morishita R.

Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils.

开发新的阿尔茨海默病筛查系统，体外 Aβ 库测定，以鉴定可溶性 Aβ 从原纤维中的解离。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neuobiology of Disease 22
• 作者: Sato N;Okochi M;Taniyama Y;Kurinami H;Shimamura M;Takeuchi D;Hamada H;Fukumori A;Kiyosue K;Taguchi T;Tanaka T;Miyasaka M;Takeda M;Ogihara T;Morishita R
• 通讯作者: Morishita R

Ultrasound-mediated gene transfer of HGF improved Abeta-induced cognitive impairment in mice associated with upregulat ion of BDNF and downregulation of oxidative stress.

超声介导的 HGF 基因转移改善了 Abeta 诱导的小鼠认知障碍，该障碍与 BDNF 上调和氧化应激下调相关。

• 发表时间: 2007
• 作者: Takeuchi D;Sato N;Shimamura M;Kurinami H;Takeda S;Shinohara M;Suzuki S;Kojima M;Ogihara T and Morishita R.
• 通讯作者: Ogihara T and Morishita R.

Gene Therapy for Ischemic Brain Disease with special reference to Vascular Dementia.

缺血性脑病的基因治疗，特别是血管性痴呆。

• 期刊: Geriatrics and Gerontology International in press
• 作者: Sato N;Shimamura M;Takeuchi D;Kurinami H;Ogihara T;Morishita R
• 通讯作者: Morishita R