HSP90シャペロン複合体を介した癌選択的分子標的治療と放射線感受性増強

通过 HSP90 分子伴侣复合物进行癌症选择性分子靶向治疗和放射敏感性增强

基本信息

批准号：
17659636
负责人：
浜川裕之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659636/
关键词：
口腔癌 HSP90 放射線感受性 17-AAG Heat shock Pritein 90 p53

项目摘要

癌に特異な分子の細胞内での機能・局在・安定化に関与する分子シャペロンの一種であるHeat Shock Protein90(HSP90)の口腔扁平上皮癌における発現様式とその阻害剤による放射線感受性増強効果に関して検討した。まず最初に、口腔粘膜上皮および口腔扁平上皮癌におけるHSP90の発現を検索した。つづいて、HSP90阻害剤17-AAGを用い、p53の野生株SAS/neo,変異株SAS/Trp248を含む口腔扁平上皮癌細胞株5株(HSC2,HSC3,HSC4,SAS/neo, SAS/Trp53)に対する増殖抑制効果と放射線照射との併用効果を検討した。その結果、HSP90は正常口腔粘膜上皮には発現を認めず、口腔扁平上皮癌においてのみ発現が認められた。よって、HSP90の発現が口腔扁平上皮癌において特異的に増強していることが示唆された。さらに、17-AAGは検索した全てのヒト口腔扁平上皮癌細胞株に対して濃度依存的に細胞増殖抑制効果を示した。また、HSP90阻害剤と放射線照射との併用では、野生型p53を有するSAS/neoでは放射線照射による増強効果を認めたものの、変異型p53を有する細胞株では放射線照射との併用による増殖抑制の相乗効果は認めず、アポトーシスも誘導されなかった。また、SAS/neoでは、放射線との併用によりG2/M期での細胞周期の停止が生じるのに対し、SAS/Trp248ではG1期停止を生じていた。細胞内シグナル伝達経路の解析で、HSP90阻害剤によりAkt、Raf-1の発現減少と細胞周期のG2期からM期への進行に関与するcdc25Cの発現減少を認めた。以上の結果より、HSP90阻害剤が口腔扁平上皮癌細胞に対し増殖抑制効果を示したことから、口腔扁平上皮癌の新規分子標的治療になり得る可能性が示唆された。また、放射線照射との併用効果についてはp53の機能によって増殖抑制効果およびアポトーシス誘導が異なった。このことから、HSP90阻害剤の放射線照射との併用を検討する際には、各症例のp53の機能評価を行うことが重要であることが示唆された。

我们研究了热休克蛋白90（HSP90）的表达模式，这是一种参与口服鳞状细胞癌癌特异性分子功能，定位和稳定的分子伴侣，以及抑制剂对增强辐射敏感性的作用。首先，我们在口服粘膜上皮和口服鳞状细胞癌中搜索了Hsp90的表达。接下来，我们研究了抑制生长和辐射照射对五个口腔鳞状细胞癌细胞系（HSC2，HSC3，HSC4，SAS/NEO，SAS/TRP53）的五个口腔鳞状细胞癌细胞系的作用。结果，HSP90在正常的口服粘膜上皮中没有表达，而是在口服鳞状细胞癌中表达。这表明HSP90表达在口服鳞状细胞癌中得到了特异性增强。此外，17-AAG显示出细胞增殖对所有搜索的所有人口腔鳞状细胞癌细胞系的浓度依赖性抑制作用。此外，当与HSP90抑制剂和辐射结合使用时，具有野生型p53的SAS/NEO显示出辐射照射的效果增强，但是具有突变体p53的细胞系未显示通过与辐射辐射结合的抑制生长的协同作用，并且未诱发凋亡。此外，在SAS/NEO中，当与辐射结合使用时，在G2/M期发生了细胞周期停滞，而在SAS/TRP248中，G1期停滞发生。细胞内信号传导途径的分析表明，HSP90抑制剂降低了Akt和RAF-1的表达以及Cdc25c的表达降低，这与细胞周期从G2到M相的进展有关。以上结果表明HSP90抑制剂对口服鳞状细胞癌细胞具有抑制作用，这表明它们可能是一种新型的分子靶向治疗口服鳞状细胞癌。此外，与辐射辐射组合的影响不同，具体取决于p53的功能以及抑制生长和诱导凋亡的作用。这表明在考虑HSP90抑制剂与辐射照射的组合时，在每种情况下评估功能p53很重要。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

CXCR4 expression is associated with lymph-node metastasis of oral squamous cell carcinoma.

DOI：
10.3892/ijo.28.1.61
发表时间：
2006
期刊：
International journal of oncology
影响因子：
5.2
作者：
T. Ishikawa;K. Nakashiro;S. Hara;S. Kłosek;Chunnan Li;S. Shintani;H. Hamakawa
通讯作者：
T. Ishikawa;K. Nakashiro;S. Hara;S. Kłosek;Chunnan Li;S. Shintani;H. Hamakawa

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