HSP90シャペロン複合体を介した癌選択的分子標的治療と放射線感受性増強

通过 HSP90 分子伴侣复合物进行癌症选择性分子靶向治疗和放射敏感性增强

基本信息

批准号：
17659636
负责人：
浜川裕之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659636/
关键词：
口腔癌 HSP90 放射線感受性 17-AAG Heat shock Pritein 90 p53

项目摘要

癌に特異な分子の細胞内での機能・局在・安定化に関与する分子シャペロンの一種であるHeat Shock Protein90(HSP90)の口腔扁平上皮癌における発現様式とその阻害剤による放射線感受性増強効果に関して検討した。まず最初に、口腔粘膜上皮および口腔扁平上皮癌におけるHSP90の発現を検索した。つづいて、HSP90阻害剤17-AAGを用い、p53の野生株SAS/neo,変異株SAS/Trp248を含む口腔扁平上皮癌細胞株5株(HSC2,HSC3,HSC4,SAS/neo, SAS/Trp53)に対する増殖抑制効果と放射線照射との併用効果を検討した。その結果、HSP90は正常口腔粘膜上皮には発現を認めず、口腔扁平上皮癌においてのみ発現が認められた。よって、HSP90の発現が口腔扁平上皮癌において特異的に増強していることが示唆された。さらに、17-AAGは検索した全てのヒト口腔扁平上皮癌細胞株に対して濃度依存的に細胞増殖抑制効果を示した。また、HSP90阻害剤と放射線照射との併用では、野生型p53を有するSAS/neoでは放射線照射による増強効果を認めたものの、変異型p53を有する細胞株では放射線照射との併用による増殖抑制の相乗効果は認めず、アポトーシスも誘導されなかった。また、SAS/neoでは、放射線との併用によりG2/M期での細胞周期の停止が生じるのに対し、SAS/Trp248ではG1期停止を生じていた。細胞内シグナル伝達経路の解析で、HSP90阻害剤によりAkt、Raf-1の発現減少と細胞周期のG2期からM期への進行に関与するcdc25Cの発現減少を認めた。以上の結果より、HSP90阻害剤が口腔扁平上皮癌細胞に対し増殖抑制効果を示したことから、口腔扁平上皮癌の新規分子標的治療になり得る可能性が示唆された。また、放射線照射との併用効果についてはp53の機能によって増殖抑制効果およびアポトーシス誘導が異なった。このことから、HSP90阻害剤の放射線照射との併用を検討する際には、各症例のp53の機能評価を行うことが重要であることが示唆された。

关于口腔鳞状细胞癌中热休克蛋白90（HSP90）的表达模式及其抑制剂的放射敏感性增强作用，HSP90是一种参与癌症特异性分子的细胞内功能、定位和稳定的分子伴侣。它。首先，我们寻找HSP90在口腔粘膜上皮和口腔鳞状细胞癌中的表达。接下来，使用HSP90抑制剂17-AAG，我们测试了5种口腔鳞状细胞癌细胞系（HSC2、HSC3、HSC4、SAS/neo、SAS/Trp53），包括p53野生型SAS/neo和突变株SAS/Trp248。对咽部生长的生长抑制作用与放射线照射的综合作用。结果，HSP90在正常口腔粘膜上皮中不表达，而仅在口腔鳞状细胞癌中表达。因此，提示HSP90的表达在口腔鳞状细胞癌中特异性增强。此外，17-AAG 对所有研究的人口腔鳞状细胞癌细胞系均表现出浓度依赖性细胞增殖抑制作用。此外，当HSP90抑制剂与放射线联合使用时，虽然在具有野生型p53的SAS/neo细胞中观察到放射线的增强作用，但在具有突变型p53的细胞系中，由于以下原因，对生长抑制产生了协同作用：与辐射联合使用时没有观察到任何作用并且没有诱导细胞凋亡。此外，在 SAS/neo 中，当与辐射结合时，细胞周期被停滞在 G2/M 期，而在 SAS/Trp248 中，细胞周期被停滞在 G1 期。细胞内信号转导通路分析表明，HSP90 抑制剂降低了 Akt 和 Raf-1 的表达，以及 CDC25C 的表达，CDC25C 参与细胞周期从 G2 期到 M 期的进展。基于上述结果，HSP90抑制剂对口腔鳞状细胞癌细胞表现出生长抑制作用，提示其可能成为口腔鳞状细胞癌的新型分子靶向治疗方法。此外，关于放射线照射的综合效果，生长抑制效果和细胞凋亡诱导效果根据p53功能而不同。这表明，当考虑 HSP90 抑制剂与放疗联合使用时，评估每种情况下的 p53 功能非常重要。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

CXCR4 expression is associated with lymph-node metastasis of oral squamous cell carcinoma.

DOI：
10.3892/ijo.28.1.61
发表时间：
2006
期刊：
International journal of oncology
影响因子：
5.2
作者：
T. Ishikawa;K. Nakashiro;S. Hara;S. Kłosek;Chunnan Li;S. Shintani;H. Hamakawa
通讯作者：
T. Ishikawa;K. Nakashiro;S. Hara;S. Kłosek;Chunnan Li;S. Shintani;H. Hamakawa

Growth inhibition of human salivary gland tumor cells by introduction of pogesterone receptor and progesterone treatment

通过引入黄体酮受体和黄体酮治疗抑制人唾液腺肿瘤细胞的生长