新規腎機能制御遺伝子・オーファン受容体LGR4の機能解析とリガンド探索

新型肾功能调节基因/孤儿受体LGR4的功能分析及配体搜索

基本信息

批准号：
17659251
负责人：
西森克彦
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

Hueh AJらにより発見されたLGR4 (leucine-rich repeat containing G-protein coupled receptor 4)は、FSHR、LHR、TSHRなどと近縁と考えられる7回膜貫通型受容体のGPCR (G-protein coupled receptor)である。動物の腎臓や肝臓、卵巣、大腸、皮膚角化細胞、角膜など様々な組織での発現が観察されている。そのリガンドは未だに不明でありorphan受容体である。その生体に於ける機能を明らかにする為、我々はコンディショナル型LGR4KOマウスを作製し、まずCAG-Creマウス(全身でCreが発現するマウス)と掛け合わせ、LGR4遺伝子を全く持たないマウスを作製した。得られたLGR4-/-(ヌル)マウスはその半数が胎生致死を示し、残りも生後1〜2日間でその大半が死亡した。かろうじて出生したP1(生後1日以内)マウスは発育遅滞を示し出生時の体重が標準の7割しかなかった。特に腎臓が著しい綾小化(標準の3割)を示し、P1ヌルマウスの血漿クレアチニン値は有意に高く、糸球体密度の低下、腎炎の誘発とそこから正常に回復出来ない繊維化の傾向を示し、LGR4とその未知のリガンドが、腎臓発生後期段階、又はその最終段階での腎機能完成に必須の役割を持つことが示唆された(Kato S. et al, Nephron experimental, 2006)。一方、LGR4は皮膚角化細胞で高い発現を示し、角化細胞の移動性が損なわれた場合の典型症状であるEOB (Eye Open at Birth)を示したので、EOB新生児ヌルマウスから調製した培養角化細胞の移動性を測定したところ、これが損なわれていることが明らかになった。皮膚角化細胞での機能と腎臓形成/炎症過程からの回復における必要性を分離して解析するため、皮膚角化細胞特異的に発現するK5-CreマウスとfloxedLGR4マウスを掛け合わせ、皮膚角化細胞特異的LGR4欠損マウスを作製したところ、このマウスは腎臓変性と致死性から共に回避し、角化細胞の異常のみを示した。この研究でLGR4は、新規の角化細胞移動1生を制御する機能を持つことが明らかになった(投稿中)。

富含亮氨酸的重复偶联受体4（富含亮氨酸的重复G蛋白质受体4）是一种7次穿透受体GPCR（G蛋白耦合）。观察到各种组织中的表达，例如动物肾脏，肝脏，卵巢，大肠，皮肤角细胞和角膜。配体仍然未知，是孤儿受体。为了澄清活体中的功能，我们创建了一个条件LGR4KO小鼠，首先用CAG-CRE鼠标（由CRE表示的小鼠）繁殖，并创建一个没有LGR4基因的鼠标。获得的LGR4 - / - 小鼠显示出胎儿死亡率，其余大部分是出生的1-2天。 P1（出生后一天之内）几乎没有出生，显示出生长的延迟，出生时只有70％的出生。特别是，肾脏表明肾脏很小（占标准标准的30％），P1 Nuru口的血浆肌酐水平显着高，表明无法正常恢复的纤维化趋势，从而诱导肾小球密度，从而诱导肾炎从在那里，它表明LGR4及其未知的配体在完成肾脏的发生或最后阶段起着至关重要的作用（Kato S.等，Nephron实验，2006年）。另一方面，LGR4在代号的细胞中表现出很高的表达，并显示出EOB（出生时敞开），当角质形成细胞的迁移率受损时，典型的症状，因此当EOB新生婴儿的培养角度时。测量细胞细胞，发现这已损坏。为了分析皮肤角细胞的功能，以及从肾脏形成/炎症过程中恢复的需求，我们将乘以K5 -CRE小鼠和Floxedlgr4小鼠，这些小鼠在皮肤角度细胞中特异性表达。产生了不足的小鼠，从肾脏变性和致命中避免了小鼠，仅表明方形细胞中的异常。这项研究表明，LGR4具有控制新的角化细胞迁移学生（发布）的功能。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Pervasive social deficits, but normal parturition, in oxytocin receptor-deficient mice

DOI：
10.1073/pnas.0505312102
发表时间：
2005-11-01
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Takayanagi, Y;Yoshida, M;Nishimori, K
通讯作者：
Nishimori, K

Salt loading reduces hypothalamic noradrenaline release after noxious stimuli

盐负荷减少有害刺激后下丘脑去甲肾上腺素的释放