マウス腎癌を用いたミニ移植のモデルの作成と抗腫瘍効果の免疫学的検討

小鼠肾癌微型移植模型的建立及抗肿瘤作用的免疫学研究

• 批准号: 16659440
• 负责人: 江藤 正俊
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659440/
• 关键词: 腎細胞癌; ミニ移植; マウス; 腎臓癌; 骨髄移植; GVHD; キメラ; マウスモデル

白血病に対する骨髄移植で、Graft-versus-leukemia効果(GVL効果)が注目され、固形腫瘍に対しても同様の免疫反応が期待されることから、より広範に移植片対腫瘍効果(Graft-versus-tumor効果:GVT効果)と称されている。このGVT効果を前面に出し、移植の安全性も高めた治療法が、骨髄非破壊的同種移植(ミニ移植)であり、NIHのChildらが転移性進行腎癌患者に行ったミニ移植で50%以上の奏効率を報告して現在非常に注目されている。しかし、GVHDとGVT効果は背中合わせで、時として致死的な合併症を引き起こすこともあり、臨床的に両者をいかにコントロールするかは極めて重要であるが、現状では確立された方法はない。上述のごとく、ミニ移植は臨床の現場で考案されてきた治療であるため、基礎的研究は少なく、特に腎癌については我々が調べ得た限りでは皆無であった。腎癌に対するミニ移植の動物モデルを作成すれば、臨床の現場での問題点について試行錯誤することができ、臨床へのフィードバックが期待できると考え、マウス腎癌を用いて安全かつ確実なミニ移植のモデルを作成した。我々のモデルでは抗腫瘍効果の誘導にドナーリンパ球輸注(DLI)は必須であったが、ドナー由来細胞の完全キメラは誘導されていなかった。さらにミニ移植を行って腎癌を拒絶したマウスにおいては腎癌特異的な抗腫瘍免疫が獲得されていた(Cancer Res.65:10032-10040,2005)。今年度は我々が確立したマウス腎癌に対するミニ移植の系を用いて、DLIのタイミングを遅らせることで、抗腫瘍効果を維持しつつ、GVHDのみを軽減させることに成功した(Clin Cancer Res.13:1029-1035,2007)。この概念がヒト腎癌に対するミニ移植の現場へ応用されることが期待される。

在白血病的骨髓移植中，移植物与 - 白血病效应（GVL效应）引起了人们的注意，预计实体瘤的免疫反应有望相似，因此更广泛地称为Graft-termus vers-termus-umpus-tumor肿瘤效应（GVT效应）。一种将GVT带到前沿并提高移植安全性的治疗方法是一种非膜降解（微型移植），目前正在受到大量关注，因为它报告了在携带肾小球肾脏肾脏癌症患者和其他患者的小型植物中的50％或更高的反应率。但是，GVHD和GVT效应有时会导致致命的并发症，而如何在临床上控制这两种情况非常重要，但目前尚无既定方法。如上所述，迷你移植是在临床环境中设计的一种治疗方法，因此几乎没有基础研究，就我们已经能够进行研究，尤其是肾癌的情况。我们认为，为肾癌创建动物模型的动物模型将使我们能够尝试并误解临床环境中的问题，并希望使用小鼠肾癌创建了一个安全可靠的微型移植剂模型。在我们的模型中，供体淋巴细胞输注（DLI）对于诱导抗肿瘤作用至关重要，但是未诱导供体衍生细胞的完整嵌合体。此外，在拒绝通过迷你移植者拒绝肾脏癌的小鼠中获得了肾脏癌特异性抗肿瘤免疫（CancerRes。65：10032-10040，2005）。今年，我们已经使用已建立的小型移植系统用于小鼠肾癌来减缓DLI的时间，从而在维持抗肿瘤效应的同时，仅成功地减少了GVHD（Clin CancerRes。13：1029-1035，2007）。希望这个概念将应用于人类肾脏癌的迷你移植领域。

项目成果

Dendritic-cell therapy after non-myeloablative stem-cell transplantation for renal-cell carcinoma

非清髓性干细胞移植治疗肾细胞癌后的树突状细胞治疗

• 发表时间: 2004
• 期刊: Lancet Oncology 5
• 作者: Tatsugami K;Eto M;Harano M;et al.
• 通讯作者: et al.

Anti-tumor activity of heat-shock protein 60-recognizing CD4+ T cells against syngeneic murine renal cell carcinoma.

热休克蛋白 60 识别 CD4 T 细胞对同系小鼠肾细胞癌的抗肿瘤活性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: BJU Int 95(3)
• 作者: Eto M;et al.
• 通讯作者: et al.

The long-term outcome of a hand-assisted laparoscopic radical nephrectomy for T1/T2 localized renal cell carcinoma.

手助腹腔镜根治性肾切除术治疗 T1/T2 局限性肾细胞癌的长期结果。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Endourol 19
• 作者: Harano M;Eto M;Omoto K;et al.
• 通讯作者: et al.

In vivo growth of transitional and renal cell carcinoma cell lines can be suppressed by the adenovirus-mediated expression of a soluble form of vascular endothelial growth factor receptor.

腺病毒介导的可溶形式的血管内皮生长因子受体的表达可以抑制移行细胞癌细胞系和肾细胞癌细胞系的体内生长。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Oncol Rep 15 (5)
• 作者: Iwasaki M;Hayashi Y;Kamibayashi T;Mashikmo T.;Hayashi Y.;林 行雄;Yokomizo A. et al.;Ito N.et al.;Ito N.et al.;Yoshida Tら;Negishi Tら;Hinotsu Sら;Ichikura Hら
• 通讯作者: Ichikura Hら

Molecular targeting therapy for renal cell carcinoma.

• DOI: 10.1007/s10147-006-0577-2
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: International journal of clinical oncology
• 影响因子: 3.3
• 作者: Eto, Masatoshi;Naito, Seiji
• 通讯作者: Naito, Seiji