マウス腎癌を用いたミニ移植のモデルの作成と抗腫瘍効果の免疫学的検討

小鼠肾癌微型移植模型的建立及抗肿瘤作用的免疫学研究

• 批准号: 16659440
• 负责人: 江藤 正俊
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659440/
• 关键词: 腎細胞癌; ミニ移植; マウス; 腎臓癌; 骨髄移植; GVHD; キメラ; マウスモデル

白血病に対する骨髄移植で、Graft-versus-leukemia効果(GVL効果)が注目され、固形腫瘍に対しても同様の免疫反応が期待されることから、より広範に移植片対腫瘍効果(Graft-versus-tumor効果:GVT効果)と称されている。このGVT効果を前面に出し、移植の安全性も高めた治療法が、骨髄非破壊的同種移植(ミニ移植)であり、NIHのChildらが転移性進行腎癌患者に行ったミニ移植で50%以上の奏効率を報告して現在非常に注目されている。しかし、GVHDとGVT効果は背中合わせで、時として致死的な合併症を引き起こすこともあり、臨床的に両者をいかにコントロールするかは極めて重要であるが、現状では確立された方法はない。上述のごとく、ミニ移植は臨床の現場で考案されてきた治療であるため、基礎的研究は少なく、特に腎癌については我々が調べ得た限りでは皆無であった。腎癌に対するミニ移植の動物モデルを作成すれば、臨床の現場での問題点について試行錯誤することができ、臨床へのフィードバックが期待できると考え、マウス腎癌を用いて安全かつ確実なミニ移植のモデルを作成した。我々のモデルでは抗腫瘍効果の誘導にドナーリンパ球輸注(DLI)は必須であったが、ドナー由来細胞の完全キメラは誘導されていなかった。さらにミニ移植を行って腎癌を拒絶したマウスにおいては腎癌特異的な抗腫瘍免疫が獲得されていた(Cancer Res.65:10032-10040,2005)。今年度は我々が確立したマウス腎癌に対するミニ移植の系を用いて、DLIのタイミングを遅らせることで、抗腫瘍効果を維持しつつ、GVHDのみを軽減させることに成功した(Clin Cancer Res.13:1029-1035,2007)。この概念がヒト腎癌に対するミニ移植の現場へ応用されることが期待される。

移植物抗白血病效应（GVL效应）在白血病的骨髓移植中引起了人们的关注，并且预计针对实体瘤也会发生类似的免疫反应，这被称为肿瘤效应（GVT效应）。非清髓性同种异体移植（微型移植）是一种突显GVT效应并提高移植安全性的治疗方法，据报道有效率超过%，目前受到广泛关注。然而，GVHD和GVT效应是相互排斥的，有时会导致致命的并发症，虽然临床上控制两者极其重要，但目前还没有既定的方法。如上所述，由于微型移植是一种在临床实践中设计的治疗方法，因此基础研究很少，而且据我们所知，还没有，特别是对于肾癌。我们相信，建立肾癌微型移植动物模型将能够通过反复试验来解决临床领域的问题，并为临床实践提供反馈。在我们的模型中，供体淋巴细胞输注（DLI）对于诱导抗肿瘤作用至关重要，但并未诱导供体来源细胞的完全嵌合。此外，经历过小型移植并排斥肾癌的小鼠获得了肾癌特异性抗肿瘤免疫力（Cancer Res.65：10032-10040，2005）。今年，我们使用我们建立的小鼠肾癌微型移植系统，通过延迟DLI的时间，成功地减少了GVHD，同时维持了抗肿瘤效果（Clin Cancer Res.13：1029-1035，2007）。预计这一理念将应用于人类肾癌微型移植领域。

项目成果

Dendritic-cell therapy after non-myeloablative stem-cell transplantation for renal-cell carcinoma

非清髓性干细胞移植治疗肾细胞癌后的树突状细胞治疗

• 发表时间: 2004
• 期刊: Lancet Oncology 5
• 作者: Tatsugami K;Eto M;Harano M;et al.
• 通讯作者: et al.

Anti-tumor activity of heat-shock protein 60-recognizing CD4+ T cells against syngeneic murine renal cell carcinoma.

热休克蛋白 60 识别 CD4 T 细胞对同系小鼠肾细胞癌的抗肿瘤活性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: BJU Int 95(3)
• 作者: Eto M;et al.
• 通讯作者: et al.

The long-term outcome of a hand-assisted laparoscopic radical nephrectomy for T1/T2 localized renal cell carcinoma.

手助腹腔镜根治性肾切除术治疗 T1/T2 局限性肾细胞癌的长期结果。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Endourol 19
• 作者: Harano M;Eto M;Omoto K;et al.
• 通讯作者: et al.

In vivo growth of transitional and renal cell carcinoma cell lines can be suppressed by the adenovirus-mediated expression of a soluble form of vascular endothelial growth factor receptor.

腺病毒介导的可溶形式的血管内皮生长因子受体的表达可以抑制移行细胞癌细胞系和肾细胞癌细胞系的体内生长。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Oncol Rep 15 (5)
• 作者: Iwasaki M;Hayashi Y;Kamibayashi T;Mashikmo T.;Hayashi Y.;林 行雄;Yokomizo A. et al.;Ito N.et al.;Ito N.et al.;Yoshida Tら;Negishi Tら;Hinotsu Sら;Ichikura Hら
• 通讯作者: Ichikura Hら

Molecular targeting therapy for renal cell carcinoma.

• DOI: 10.1007/s10147-006-0577-2
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: International journal of clinical oncology
• 影响因子: 3.3
• 作者: Eto, Masatoshi;Naito, Seiji
• 通讯作者: Naito, Seiji