ヒト脳脊髄液によるアミロイドβ蛋白線維化抑制現象の解析と臨床応用

人脑脊液β淀粉样蛋白纤颤抑制现象分析及临床应用

基本信息

批准号：
16659230
负责人：
山田正仁
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659230/
关键词：
アルツハイマー病アミロイドβ蛋白脳脊髄液血漿重合・線維化検査法 α-リポ酸抗パーキンソン病薬コエンザイムQ10 NSAIDs アミロイドβ蛋白(Aβ)重合(凝集)線維化重合(線維化)抑制因子重合(線維化)促進因子

项目摘要

ADおよびnon-AD患者の脳脊髄液がAβ線維(fAβ)形成にどう影響するかを解析し、患者臨床・検査データとの関連を検討したところ、AD群、non-AD群の両者共にfAβ(1-40)およびfAβ(1-42)形成を阻害したが、non-AD群の方がAD群よりも有意に強く線維形成を抑制し、fAβ形成の最終レベルは脳脊髄液中のAβ(1-42)レベルと最も強く逆相関していた。すなわち、AD患者はfAβ形成を促進するような脳脊髄液環境を有していることが明らかになった。この脳脊髄液の解析結果に基づき、血漿において.も同様の現象がみられるかどうかを解析したところ、健常者あるいはnon-AD患者に較べて、AD患者の血漿では、脳脊髄液と同様に、fAβ形成が促進されることが明らかになった(Exp Neurol 2006)。本研究により、ADでみられるAβ線維化を促進する脳脊髄液・血液環境の検出が、ADの早期診断に有用であることが示された。また、本研究により、Aβ線維化の修飾がADの予防・治療に重要な標的であることが裏付けられた。ドパミン,セレギリン等の抗パーキンソン病作用のある薬物およびα-リポ酸がAβ重合・線維化を抑制するばかりでなく、fAβを分解する作用があることを初めて示し、それらのAD予防・治療薬としての可能性を示した(BBRC 2006; Neurochem Int 2006)。さらに、3年間本研究実績に基づき、ADの病態発生機序におけるAβ凝集に関わる分子環境の重要性、Aβ凝集促進環境の制御によるADの治療法について総括し報告した(Curr Pharmac Design 2006 ; Biochim Biophys Acta 2006 ; Cell Mol Life Sci 2006)。

我们分析了 AD 和非 AD 患者的脑脊液如何影响 Aβ 纤维 (fAβ) 的形成，并检查了其与患者临床和实验室数据的关系 (1-40)。和fAβ(1-42)形成，但非AD组对纤维化的抑制作用明显强于AD组，且脑脊液中fAβ形成的最终水平低于Aβ(1-42)。与水平呈最强负相关。换句话说，研究表明AD患者存在促进fAβ形成的脑脊液环境。根据脑脊液的分析结果，我们分析了血浆中是否也观察到类似的现象，结果表明，与健康受试者或非 AD 患者相比，AD 患者的血浆也显示出与脑脊液类似的现象。促进了 fAβ 的形成（Exp Neurol 2006）。这项研究表明，检测AD中促进Aβ纤维颤动的脑脊液和血液环境有助于AD的早期诊断。这项研究还支持改变 Aβ 纤维颤动是预防和治疗 AD 的重要目标。我们首次证明多巴胺、司来吉兰等具有抗帕金森病作用的药物以及α-硫辛酸不仅能抑制Aβ聚合和纤维化，而且具有分解fAβ的作用，已被用作AD的预防和治疗药物。治疗剂（BBRC 2006；Neurochem Int 2006）。此外，基于近三年的研究成果，我们总结并报道了与Aβ聚集相关的分子环境在AD发病机制中的重要性，以及通过控制促进Aβ聚集的环境来治疗AD（Curr药物设计 2006；生物化学生物物理学学报 2006；细胞分子生命科学 2006）。