上皮創傷治癒におけるIGF-1の新たな機能の解明と創薬への応用

阐明 IGF-1 在上皮伤口愈合中的新功能及其在药物发现中的应用

基本信息

批准号：
15659061
负责人：
乾誠
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮創傷治癒は、サブスタンスP存在下にIGF-1によって著明に促進される。本研究代表者らは、この作用がIGF-1のCドメイン4アミノ酸(SSSR)によりもたらされ、従来から知られているIGF受容体やインスリン受容体を介するものでないこと見出した。本年度の研究では、IGF-1のSSSRペプチドによる上皮伸展促進作用を利用した新たな創傷治癒促進薬の開発を目指して、SSSRがその作用を発揮する際に必要となるサブスタンスPのシグナル伝達系の解析を行った。サブスタンスPは、角膜上皮細胞のNK1受容体に作用し、ホスホリパーゼCを活性化した。この下流のシグナルを解析したところ、DAGを介したPKC活性化は関与せず、IP_3を介したIP_3受容体の活性化が上皮伸展促進作用に必須であることが明らかとなった。さらに、ERからのIP_3受容体活性化によるCa^<2+>遊離がシグナルとなり、細胞内で上昇したCa^<2+>がカルモデュリ依存性燐酸化酵素を活性化することが上皮伸展促進作用に必須であることが明らかとなった。サブスタンスPのみでは上皮伸展促進作用が起こらないことから、カルモデュリ依存性燐酸化酵素の標的はSSSRからのシグナルとクロストークすると考えられる。カルモデュリ依存性燐酸化酵素を介したサブスタンスPの効果は、IGF-1或いはSSSRに対する細胞の感受性を約1万倍に増加しており、高濃度のSSSRを使用するとサブスタンスPが存在しなくても上皮伸展促進作用を発揮することが明らかとなった。これらの結果は、上皮創傷治癒メカニズム及び作用機序を明らかにするのみならず、SSSRの単剤として上皮創傷治癒薬として使用できる可能性を示した。

脱毛固化是由IGF-1在物质存在下促进的。这位研究代表发现，这种作用是由IGF-1 C结构域4氨基酸（SSSR）带来的，而不是通过常规的IGF受体或胰岛素受体引起的。在今年的研究中，目的是使用IGF-1 SSR肽开发新的伤口愈合药物，以促进上皮的扩展，并且需要SSSR来证明其作用。该物质P作用于角膜上皮细胞的NK1受体，激活磷脂酶C。对该下游信号的分析表明，不涉及通过DAG激活PKC，并且通过IP_3激活IP_3受体对于上皮扩展促进效应至关重要。此外，由IP_3受体激活引起的Ca^<2+> Ca^<2+>成为信号，而Ca^<2+>在细胞中升高，激活了car骨依赖性的磷化酶。是必不可少的。由于单独的P不会引起上皮延伸促进效应，因此CAR模量依赖性酶的靶标被认为与来自SSSR的信号交叉序列。物质通过CAR模量依赖性磷化酶的作用会使细胞对IGF-1或SSSR的敏感性增加约10,000倍，并且如果使用了高浓度的SSSR，则没有P。上皮扩展促进效应。这些结果不仅表明阐明了表牙伤口愈合机制和作用机制，而且还可以将其用作SSSR作为治愈药物的可能性。