上皮創傷治癒におけるIGF-1の新たな機能の解明と創薬への応用

阐明 IGF-1 在上皮伤口愈合中的新功能及其在药物发现中的应用

基本信息

批准号：
15659061
负责人：
乾誠
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮創傷治癒は、サブスタンスP存在下にIGF-1によって著明に促進される。本研究代表者らは、この作用がIGF-1のCドメイン4アミノ酸(SSSR)によりもたらされ、従来から知られているIGF受容体やインスリン受容体を介するものでないこと見出した。本年度の研究では、IGF-1のSSSRペプチドによる上皮伸展促進作用を利用した新たな創傷治癒促進薬の開発を目指して、SSSRがその作用を発揮する際に必要となるサブスタンスPのシグナル伝達系の解析を行った。サブスタンスPは、角膜上皮細胞のNK1受容体に作用し、ホスホリパーゼCを活性化した。この下流のシグナルを解析したところ、DAGを介したPKC活性化は関与せず、IP_3を介したIP_3受容体の活性化が上皮伸展促進作用に必須であることが明らかとなった。さらに、ERからのIP_3受容体活性化によるCa^<2+>遊離がシグナルとなり、細胞内で上昇したCa^<2+>がカルモデュリ依存性燐酸化酵素を活性化することが上皮伸展促進作用に必須であることが明らかとなった。サブスタンスPのみでは上皮伸展促進作用が起こらないことから、カルモデュリ依存性燐酸化酵素の標的はSSSRからのシグナルとクロストークすると考えられる。カルモデュリ依存性燐酸化酵素を介したサブスタンスPの効果は、IGF-1或いはSSSRに対する細胞の感受性を約1万倍に増加しており、高濃度のSSSRを使用するとサブスタンスPが存在しなくても上皮伸展促進作用を発揮することが明らかとなった。これらの結果は、上皮創傷治癒メカニズム及び作用機序を明らかにするのみならず、SSSRの単剤として上皮創傷治癒薬として使用できる可能性を示した。

在存在物质的情况下，IGF-1明显促进上皮伤口愈合。研究人员的原理发现，这种作用是由IGF-1的C结构域4氨基酸（SSSR）引起的，并且不是由常规已知的IGF受体或胰岛素受体介导的。在今年的研究中，我们旨在开发一种新的伤口愈合启动子，该促进剂利用IGF-1的SSSR肽的上皮伸展促进作用，并分析了物质P的信号传导系统，这对于SSSR来说是必要的。物质P作用于角膜上皮细胞中的NK1受体和活化的磷脂酶C.该下游信号的分析表明，DAG介导的PKC激活不参与，IP_3介导的IP_3受体的激活对于促进上皮扩展至关重要。此外，已经揭示了由于ER信号的IP_3受体激活而引起的Ca^<2+>释放，并且细胞中增加的Ca^<2+>激活Calsoduli依赖性磷酸化酶是促进上皮延伸的必不可少的。由于单独的物质P不会引起上皮延伸效应，因此人们认为，依赖钙调依赖性的磷酸化酶的靶标与SSSR信号串扰。物质通过钙调依赖性磷酸化酶的影响使细胞对IGF-1或SSSR的敏感性增加了约10,000次，并且发现使用高浓度的SSSR发挥的作用也可以促进上皮性延伸的作用。这些结果也不只能揭示出可能的疾病，但也可能揭示了上皮性和机械性的愈合性的机制，并促进了愈合的机械性，并且是愈合的机械性的，并且是造成的。用作上皮伤口愈合剂作为SSSR的单个药物。