細胞の増殖シグナル及び癌の浸潤転移における新規裏打蛋白質ビネキシンの機能解析

新型衬里蛋白vinexin在细胞增殖信号和癌症侵袭转移中的功能分析

基本信息

批准号：
12760054
负责人：
木岡紀幸
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

正常細胞は細胞接着しているとき(足場があるとき)には細胞増殖するが、足場がないときには増殖しない。一方がん細胞は足場の有無に関わらず細胞増殖が可能である。この細胞の足場依存的/非依存的増殖は正常細胞とがん細胞を区別する最大の特徴の一つであり、浸潤、転移とも密接に関わっている。分子レベルで足場依存的/非依存的増殖メカニズムを詳細に明らかにすれば、がんの治療に貢献することができる。昨年までに細胞膜裏打ち蛋白質ビネキシンがERK活性化を足場非依存性することを明らかにしたので、今回そのメカニズムについて検討した。その結果、ビネキシンのリンカー領域がERK活性化を足場非依存性にするために必要十分であることがわかった。ERK活性化の足場依存性に関与すると報告されているFAK, Cdc42,PKA(cyclicAMP dependent kinase), PAK(p21-activated kinase)との関連について検討したところ、ビネキシンはPKA-PAKシグナル伝達経路で細胞接着シグナルを制御することが示唆された。さらにリンカー領域の機能を明らかにするために、リンカー領域結合蛋白質の探索を行い、いくつかのアクチン関連タンパク質を単離した。また、ビネキシンの生理機能の解明のために、新しいビネキシン結合蛋白質KIAA0583を単離および解析した。またビネキシンの生理機能の解明のためにビネキシン遺伝子のノックアウト細胞を作成したしたところ、ノックアウト細胞で細胞増殖が亢進していることがわかった。以上の結果から細胞増殖シグナルの足場依存性や細胞増殖そのものの制御に関わっていることが明らかとなった。

正常细胞在附着时（有支架时）会增殖，但在没有支架时则不会增殖。另一方面，无论支架是否存在，癌细胞都可以增殖。这种细胞贴壁依赖性/非依赖性增殖是正常细胞和癌细胞最显着的特征之一，也与侵袭和转移密切相关。在分子水平上详细阐明锚定依赖性/独立生长机制有助于癌症治疗。去年，我们发现细胞膜衬里蛋白 vinexin 以不依赖锚定的方式激活 ERK，这次我们研究了其机制。结果表明，vinexin 的连接区对于使 ERK 激活锚定无关是必要且充分的。据报道，FAK、Cdc42、PKA（环 AMP 依赖性激酶）和 PAK（p21 激活激酶）与 ERK 激活的锚定依赖性有关，当我们研究它们与 FAK、Cdc42、PKA（环 AMP 依赖性激酶）和 PAK（p21 激活激酶）的关系时，我们发现 vinexin 参与了 PKA -PAK在细胞中的信号转导途径被认为调节粘附信号。为了进一步阐明接头区的功能，我们寻找接头区结合蛋白并分离出几种肌动蛋白相关蛋白。此外，为了阐明 vinexin 的生理功能，我们分离并分析了一种新的 vinexin 结合蛋白 KIAA0583。此外，为了阐明vinexin的生理功能，我们创建了vinexin基因的敲除细胞，并发现敲除细胞中的细胞增殖得到增强。上述结果揭示其参与细胞增殖信号的贴壁依赖性以及细胞增殖本身的控制。