黒質ドーパミン神経のG蛋白質制御内向き整流カリウムチャネルによる機能制御機構

G蛋白控制的黑质多巴胺能神经元内向整流钾通道的功能控制机制

• 批准号: 11780558
• 负责人: 稲野辺 厚
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11780558/
• 关键词: カリウムチャネル; G蛋白質; シナプス膜電位; 内向き整流性カリウムチャネル; 膜2回貫通型カリウムチャネル; G蛋白質制御カリウムチャネル; アンカリング蛋白; 中枢神経系; カリウムチャネル; G蛋白質; シナプス膜電位; 内向き整流性カリウムチャネル; 膜2回貫通型カリウムチャネル; G蛋白質制御カリウムチャネル; アンカリング蛋白; 中枢神経系

パーキンソン病様の症状を示すwvマウスの原因遺伝子はG蛋白質制御型内向き整流カリウム(K_G)チャネル分子Kir3.2である。Kir3.2遺伝子は複数のエクソンから構成され、それらは多様なスプライシング修飾を受け、N、C末端の異なる複数の変異体が産生される。黒質ドーパミン神経ではKir3.2aとKir3.2cの2種の変異体が発現し、機能チャネルを構成している。Kir3.2cはKir3.2aに比べてC末端が11アミノ酸長いが、発現実験系でKir3.2cは蛋白質に合成され、細胞膜に運ばれているにも関わらず、チャネル活性を示さない。しかし、Kir3.2cのC末端と結合するPDZ蛋白質(PSD-95、SAP97)共存下で、明らかなG蛋白質感受性のチャネル活性が発現した。そのため、K_Gチャネル分子とシナプス局在化蛋白質の相互作用はチャネルの集積のみならず、活性制御にも関与することが明かとなった。G蛋白質αサブユニットのGAP活性を持つRGS蛋白質共存下で、再構成K_Gチャネルは受容体刺激に早い応答をするため、RGS蛋白質は受容体-K_Gチャネル連関を調節する因子として考えられていた。再構成K_Gチャネルは過分極パルスによって緩やかに活性化するカリウム電流を惹起する。この活性化様式はRGS4非共存下ではアゴニスト濃度に非依存性であるが、RGS4共存下では、低濃度のアゴニスト刺激時に大きく変化が見られ、その効果は高濃度のアゴニストで消失した。K_Gチャネルの活性化様式は脱分極時のチャネルの開口確率を反映していると考えられている。そのため、この機構は洞房結節、心房筋において迷走神経より放出される低濃度のアセチルコリンが活動電位の形を変えずに活動電位間の間隔を拡張する機構として機能していると予想される。

在WV小鼠中表现出帕金森氏病的症状的病原体基因是G蛋白调节的内部整流钾（K_G）通道分子Kir3.2。 Kir3.2基因由多个外显子组成，这些外显子经过各种剪接修饰，在不同的n和c末端产生多个突变体。两个突变体Kir3.2a和Kir3.2c在质体多巴胺神经中表达，并构成功能通道。尽管KIR3.2C的C末端比Kir3.2a的11个氨基酸更长，但KIR3.2C尽管被合成到蛋白质中并运输到实验系统中的细胞膜中，但仍未显示通道活性。但是，在与Kir3.2C的C端结合的PDZ蛋白（PSD-95，SAP97）的存在下，表达了明显的G蛋白敏感的通道活性。因此，已经揭示了K_G通道分子和突触局部蛋白之间的相互作用不仅参与通道积累，而且参与了活性调节。在G蛋白α亚基中具有间隙活性的RGS蛋白存在，重构的K_G通道对受体刺激的反应迅速，因此RGS蛋白被认为是调节受体K_G通道链接的因素。重建的K_G通道会产生钾电流，该钾电流被超极化脉冲缓慢激活。在不存在RGS4的情况下，这种激活方式与激动剂浓度无关，但是在存在RGS4的情况下，在低浓度激动剂刺激期间观察到显着变化，并且浓度激动剂浓度高消失。认为K_G通道的激活模式被认为反映了去极化时通道的孔径概率。因此，可以预期，该机制可以作为sinotrial节点和心房肌肉中迷走神经释放的低浓度的乙酰胆碱的机制，以扩大动作电位之间的间距，而不会改变动作电位的形状。