ミッドカインの動脈硬化新生内膜形成への関与の解明

阐明中期因子参与动脉粥样硬化新生内膜形成

• 批准号: 11770352
• 负责人: 近藤 隆久
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770352/
• 关键词: ミッドカイン; 動脈硬化; 新生内膜形成; 冠動脈病変重症度; 冠動脈形成術; 再狭窄; ミッドカイン(MK); ヘパリン結合性成長因子; 新生内膜肥厚; 血管内径狭窄

新生内膜の形成は、動脈硬化や冠動脈形成術後の再狭窄において認められる共通した現象である。新生内膜形成を抑制するための新たなターゲットとして、我々は、ミッドカイン(MK)-好中球走化性活性をもつヘパリン結合性成長因子-の新生内膜形成における役割を検討した。ラット頚動脈balloon injuryモデルにおいて、MKは新生内膜の形成とともにその発現が増加した。マウス頚動脈結紮モデルでは、新生内膜形成はMK(-/-)マウスにおいて著明に減少していた。MK(-/-)マウスの頚動脈を結紮し、MKタンパク質を持続注入すると、新生内膜肥厚は再び観察された。MK(-/-)の傷害血管壁においては、白血球ことにマクロファージの浸潤が著明に抑制されていた。In vitroにおいては、MKはマクロファージおよび血管平滑筋の遊走を促進した。これらのことより、新生内膜形成においてMKは重要な役割を果たしていることが示唆された。更に、我々は冠動脈疾患・不整脈・先天性心疾患・弁膜症・心臓神経症患者で冠動脈造影検査を受けた連続235例の患者においてMKの血中濃度を測定し、MKの血中濃度と冠動脈病変の重症度との関連について検討した。冠動脈病変の重症度はGensini scoreを用いて評価した。Gensini score<10(n=73)の正常群・10≦Gensini score<40(n=72)の軽度冠動脈病変群・40≦Gensini score<80(n=52)の中等度冠動脈病変群・80≦Gensini scoreの高度度冠動脈病変群(n=38)のMK血中濃度はそれぞれ0.242ng/ml,0.221ng/ml,0.220ng/ml,0.466ng/mlであり、高度冠動脈病変群においてMK値が高かった。次に、冠動脈疾患患者において経皮的冠動脈形成術(POBA)を施行した69例をMK血中濃度により2群に分類(L群:MK<0.25ng/ml,n=51,H群:MK≧0.25ng/ml,n=18)、PTCA後の再狭窄率について比較検討した。6カ月後のre-study時の再狭窄率はL群で33.3%、H群で61.1%でH群において再狭窄率が高かった(p=0.040)。以上のことより、MKは動脈硬化病変・冠動脈硬化病変・新生内膜肥厚の進展に重要な役割を果たしていることが示唆され、MKの発現制御により冠動脈形成術後の血管再狭窄率を減少させることが可能であると考えられた。

新内膜形成是冠状动脉血管成形术后动脉硬化和再狭窄中观察到的常见现象。作为抑制新内膜形成的新靶点，我们研究了中期因子（MK）（一种具有中性粒细胞趋化活性的肝素结合生长因子）在新内膜形成中的作用。在大鼠颈动脉球囊损伤模型中，MK 表达随着新内膜的形成而增加。在小鼠颈动脉结扎模型中，MK(-/-)小鼠的新内膜形成显着减少。当结扎MK(-/-)小鼠的颈动脉并持续注射MK蛋白时，再次观察到新生内膜增厚。在MK(-/-)受损的血管壁中，白细胞和巨噬细胞的浸润明显受到抑制。在体外，MK促进巨噬细胞和血管平滑肌迁移。这些结果表明MK在新内膜形成中发挥重要作用。此外，我们连续测量了 235 名接受冠状动脉造影的患有冠状动脉疾病、心律失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病和心脏神经病变的患者的血液中 MK 浓度与病变严重程度的关系。使用Gensini评分评估冠状动脉病变的严重程度。 Gensini 评分＜10 的正常组 (n=73) ・10 ≤ Gensini 评分＜40 的轻度冠心病组 (n=72) ・40 ≤ Gensini 评分＜80 的中度冠心病组 (n=52) ・80 ← 根西尼冠状动脉高度病变组（n=38）的MK血浓度分别为0.242ng/ml、0.221ng/ml、0.220ng/ml和0.466ng/ml，表明MK值较高。冠状动脉高度病变组。接下来，将69例接受经皮冠状动脉成形术（POBA）的冠状动脉疾病患者根据MK血浓度分为两组（L组：MK<0.25ng/ml，n=51，H组：MK≥0.25ng/ml ，n=18），并比较PTCA后的再狭窄率。 6个月再研究时，L组再狭窄率为33.3%，H组为61.1%，表明H组再狭窄率较高（p=0.040）。上述结果提示MK在动脉粥样硬化病变、冠状动脉粥样硬化病变及新生内膜增厚中发挥着重要作用，调节MK表达降低冠状动脉成形术后血管再狭窄率是可能的。