ミッドカインの動脈硬化新生内膜形成への関与の解明

阐明中期因子参与动脉粥样硬化新生内膜形成

• 批准号: 11770352
• 负责人: 近藤 隆久
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770352/
• 关键词: ミッドカイン; 動脈硬化; 新生内膜形成; 冠動脈病変重症度; 冠動脈形成術; 再狭窄; ミッドカイン(MK); ヘパリン結合性成長因子; 新生内膜肥厚; 血管内径狭窄; ミッドカイン; 動脈硬化; 新生内膜形成; 冠動脈病変重症度; 冠動脈形成術; 再狭窄; ミッドカイン(MK); ヘパリン結合性成長因子; 新生内膜肥厚; 血管内径狭窄

新生内膜の形成は、動脈硬化や冠動脈形成術後の再狭窄において認められる共通した現象である。新生内膜形成を抑制するための新たなターゲットとして、我々は、ミッドカイン(MK)-好中球走化性活性をもつヘパリン結合性成長因子-の新生内膜形成における役割を検討した。ラット頚動脈balloon injuryモデルにおいて、MKは新生内膜の形成とともにその発現が増加した。マウス頚動脈結紮モデルでは、新生内膜形成はMK(-/-)マウスにおいて著明に減少していた。MK(-/-)マウスの頚動脈を結紮し、MKタンパク質を持続注入すると、新生内膜肥厚は再び観察された。MK(-/-)の傷害血管壁においては、白血球ことにマクロファージの浸潤が著明に抑制されていた。In vitroにおいては、MKはマクロファージおよび血管平滑筋の遊走を促進した。これらのことより、新生内膜形成においてMKは重要な役割を果たしていることが示唆された。更に、我々は冠動脈疾患・不整脈・先天性心疾患・弁膜症・心臓神経症患者で冠動脈造影検査を受けた連続235例の患者においてMKの血中濃度を測定し、MKの血中濃度と冠動脈病変の重症度との関連について検討した。冠動脈病変の重症度はGensini scoreを用いて評価した。Gensini score<10(n=73)の正常群・10≦Gensini score<40(n=72)の軽度冠動脈病変群・40≦Gensini score<80(n=52)の中等度冠動脈病変群・80≦Gensini scoreの高度度冠動脈病変群(n=38)のMK血中濃度はそれぞれ0.242ng/ml,0.221ng/ml,0.220ng/ml,0.466ng/mlであり、高度冠動脈病変群においてMK値が高かった。次に、冠動脈疾患患者において経皮的冠動脈形成術(POBA)を施行した69例をMK血中濃度により2群に分類(L群:MK<0.25ng/ml,n=51,H群:MK≧0.25ng/ml,n=18)、PTCA後の再狭窄率について比較検討した。6カ月後のre-study時の再狭窄率はL群で33.3%、H群で61.1%でH群において再狭窄率が高かった(p=0.040)。以上のことより、MKは動脈硬化病変・冠動脈硬化病変・新生内膜肥厚の進展に重要な役割を果たしていることが示唆され、MKの発現制御により冠動脈形成術後の血管再狭窄率を減少させることが可能であると考えられた。

新内膜膜的形成是冠状动脉血管成形术后动脉硬化和再狭窄中观察到的一种常见现象。作为抑制新内膜形成的新靶标，我们研究了Midkine（MK） - 肝素结合生长因子与新内膜形成的作用。在大鼠颈动脉球囊损伤模型中，MK通过新内膜形成增加了表达。在小鼠颈动脉连接模型中，在MK（ - / - ）小鼠中明显降低了新内膜形成。当对MK（ - / - ）小鼠中的颈动脉动脉结扎并连续注射MK蛋白时，再次观察到新的增厚。在MK（ - / - ）受伤的血管壁中，白细胞上巨噬细胞的侵袭被明显抑制。在体外，MK促进了巨噬细胞和血管平滑肌的迁移。这些结果表明，MK在新内膜形成中起重要作用。此外，我们测量了235例连续接受冠状动脉血管造影检查的患者的MK血液浓度，该患者在冠状动脉疾病，心律失常，先天性心脏病，瓣膜疾病和心脏神经病患者中进行了血液浓度，并检查了MK浓度与MK浓度与冠状动脉疾病的血液之间的关系。使用Gensini评分评估冠状动脉病变的严重程度。 Gensini得分<10（n = 73）的正常组中的MK血液浓度，轻度冠状动脉病变组为轻度冠状动脉病变组，10 r Gensini得分<40（n = 72），中度冠状动脉病变组，40≦Gensini评分<80（n = 52），和80 re Gensini score（N = 52），和N = 38）。分别为0.221ng/mL，0.220ng/ml和0.466ng/mL，在严重的冠状病变组中，MK值很高。接下来，将69例接受经皮冠状动脉血管成形术（POBA）的冠状动脉疾病中的患者分为两组，基于MK血液浓度（L组：MK <0.25ng/ml，n = 51，h组：MK≧0.25ng/ml，n = 18），n = 18），以及在PTCA之后的再生率。 6个月后，L组重新研究的再狭窄率为33.3％，H组的再狭窄率为61.1％，再狭窄率很高（P = 0.040）。从以上，建议MK在动脉硬化病变的发展，冠状动脉粥样硬化病变和新内膜增厚中起着重要作用，并且控制MK表达可以降低冠状血管成形术后血管再生毒的速度。