正常ヒトおよび筋萎縮性側索硬化症脊髄におけるグルタミン酸受容体の検討

正常人和肌萎缩侧索硬化症脊髓中谷氨酸受体的检查

• 批准号: 11770322
• 负责人: 冨山 誠彦
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770322/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; グルタミン酸受容体; AMPA受容体; in situ hybridization; 運動ニューロン病; 代謝型グルタミン酸受容体; mGluR; ヒト脊髄; 興奮性アミノ酸

筋萎縮性側索硬化症(ALS)における運動ニューロンの選択的脆弱性とグルタミン酸による興奮毒性の関係を,脊髄神経細胞におけるグルタミン酸受容体発現の違いの観点から検討した.グルタミン酸受容体は代謝型受容体とイオンチャネル型受容体に大別されるが,代謝型受容体の1-5型(mGluR1-5)mRNAの発現ををヒト正常脊髄で,イオンチャネル型受容体のうちAMPA型受容体サブユニット(GluR1-4)mRNAの発現を正常者とALS患者の脊髄で,in situ hybridization法を用いて検討した.代謝型受容体の正常脊髄での検討では,mGluR1とmGluR5 mRNAの発現が脊髄後角に豊富で,運動ニューロンでは低いことが示された.mGluR1とmGluR5に選択性のある作動薬は脊髄運動ニューロンに対し保護作用があることが示されている.従って,運動ニューロンにおけるmGluR1とmGluR5 mRNAの発現が相対的に低いことは,運動ニューロンは他の脊髄神経細胞に比べmGluR1とmGluR5を介した神経保護作用が少ない可能性を示しており,運動ニューロンの選択的脆弱性と関係しているかもしれない.一方,正常者とALS患者の脊髄でAMPA受容体サブユニットmRNAの発現をflip型,flop型を別個に検討した.Flip型は遅い再分極を,flop型は速い再分極を有するAMPA受容体を形成することが知られている.Flip型は後角に優位に分布し,flop型は灰白質にびまん性に分布していた.ALSの前角では正常者に比べ,flop型のmRNAの減少が著明に認められ,Flip型のmRNAは保たれていた.この結果はALSの前角においてはFlip型AMPA受容体が相対的に増加している可能性を示し,ALSの運動ニューロンは正常者の運動ニューロンに比べ再分極の遅いAMPA受容体をより多く有していることを示唆している.再分極の遅いAMPA受容体は作動薬に対してより強い毒性を介するとされている.従って,今回の研究の結果は,AMPA受容体刺激に対して,ALSの運動ニューロンは正常者の運動ニューロンよりも脆弱であることを示している.

我们从脊髓神经元谷氨酸受体表达差异的角度研究了肌萎缩侧索硬化症（ALS）运动神经元的选择性脆弱性与谷氨酸诱导的兴奋性毒性之间的关系。谷氨酸受体是代谢型受体和离子型受体。在正常人脊髓中观察到代谢型受体1-5型（mGluR1-5）mRNA的表达，在离子型受体中，AMPA型受体亚基（GluR1-4）mRNA在正常受试者和ALS的脊髓中表达患者。我们使用原位杂交方法对此进行了研究，对正常脊髓中代谢型受体的检查表明，脊髓背角中 mGluR1 和 mGluR5 mRNA 表达丰富，运动神经元激动剂表达较低，对脊髓具有保护作用。因此，运动神经元中存在 mGluR1 和 mGluR5。相对较低的mRNA表达表明运动神经元可能比其他脊髓神经元具有更少的mGluR1和mGluR5介导的神经保护作用，并且可能与运动神经元的选择性脆弱性有关。另一方面，AMPA受体亚基可能存在于脊髓中。正常受试者和 ALS 患者的脐带。我们分别研究了flip型和flop型的Knit mRNA表达，已知flip型形成慢速复极化的AMPA受体，而flop型则形成慢速复极化的AMPA受体。主要分布于灰质，flop型广泛分布于灰质。与正常受试者相比，Flip-型 mRNA 显着减少，而 Flip-型 mRNA 保留，这一结果表明 ALS 患者腹角中的 Flip-型 AMPA 受体相对增加。 ALS 运动神经元的复极化速度比正常运动神经元慢。复极化缓慢的 AMPA 受体被认为对激动剂介导更强的毒性。因此，这项研究的结果表明，AMPA 受体具有更多的毒性。这表明 ALS 中的运动神经元比正常受试者的运动神经元更容易受到身体刺激。

项目成果

T.Kimura,M.Tomiyama, et al.: "Expression of the adenosine A_<2A> receptor mRNA in the rat striatum : Increase by nigrostriatal denervation and L-DOPA treatment"Movement Disorder. 15,suppl 3. 29 (2000)

T.Kimura，M.Tomiyama等人：“大鼠纹状体中腺苷A_ 2A 受体mRNA的表达：黑质纹状体去神经和L-DOPA治疗增加”运动障碍。

M.Tomiyama, et al: "Expression of dynorphine and glutamic acid decarboxylase mRNAs in the striatum of 6-OHDA rats with L-DOPA-induced motor complications"Soc.Neurosci.Abstr. 26. 748 (2000)

M.Tomiyama 等人：“患有 L-DOPA 诱导的运动并发症的 6-OHDA 大鼠纹状体中强啡肽和谷氨酸脱羧酶 mRNA 的表达”Soc.Neurosci.Abstr。

K.Kannari,M.Tomyama, et al.: "Reserpine pretreatment prevents in creases in extracellular striatal dopamine following L-DOPA administration in rats with nigrostriatal denervation"J.Neurochem.. 74. 263-269 (2000)

K.Kannari、M.Tomyama 等人：“黑质纹状体去神经大鼠中 L-DOPA 给药后，利血平预处理可防止细胞外纹状体多巴胺增加”J.Neurochem.. 74. 263-269 (2000)

M.Tomiyama: "Expression of Metabotropic Glutamate Receptor mRNAs in the Human Brain : Hippocampus and Cerebellum"Neuroscience Research. 23. 563-563 (1999)

M.Tomiyama：“人脑中代谢型谷氨酸受体 mRNA 的表达：海马和小脑”神经科学研究。