過誤腫性肺脈管筋腫症のTSC遺伝子解析(病因に関する分子生物学的研究)

错构性肺血管肌瘤病的TSC基因分析（发病机制的分子生物学研究）

基本信息

批准号：
11770315
负责人：
岩神真一郎
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

過誤腫性肺脈管筋腫症(LAM)は妊娠可能年齢の女性に発症する疾患で、自然気胸、労作時呼吸困難、血痰などで発症する。重症例では進行性の閉塞性換気障害により呼吸不全に至り予後不良である。LAMは結節性硬化症(tuberous sclerosis complex;TSC)の合併肺病変として1〜4%の頻度で認められる(以下、TSC-LAM)が、LAM単独でも発生する(以下、sporadic LAM)。TSCは癌抑制遺伝子として機能するTSC遺伝子(TSC1あるいはTSC2)の異常(germline mutation)により発症するが、sporadic LAMの発生にもTSC遺伝子異常が関与するか検討した。TSC-LAM6例、sporadic LAM14例のTSC遺伝子を検討した結果、TSC-LAMでは2例(2/6=33.3%)に、sporadic LAMでは1例(1/14=7.1%)にgermline mutationを検出した。すなわち、大部分のsporadic LAMでは、遺伝性疾患であるTSC-LAMとは異なりgermline mutationは認めない。しかし、少数例ではあるが、TSC同様にTSC遺伝子にgermline mutationを認めるにもかかわらずTSCに特徴的な皮膚・中枢神経病変を欠きLAMのみを発症する症例、すなわちTSCの不全型forme frusteと言える症例が存在する。次に、TSC-LAM5例、sporadic LAM6例の病理標本からLAM細胞をmicrodissectionしてTSC遺伝子近傍のLOHを解析すると、germline mutationが同定された3例中2例でLOHが検出された(TSC-LAM1例はTSC2LOH、sporadic LAM1例はTSC1LOH)。また、germline mutationのない3例でTSC2LOHが検出され、別の1例ではLOHないが2種類のTSC2遺伝子変異を検出した。以上の結果から、大部分のsporadic LAMではTSC遺伝子のgermline mutationはないが、LAM細胞では癌抑制遺伝子であるTSC遺伝子にsomatic mutationにより変異が生じ、Knudsonの2-hit theoryによりLAM細胞の過誤腫性増殖が生じていると考えられる。

Hamartomamos肺血管瘤病（LAM）是一种疾病，发生在年龄的女性中，可能会怀孕并可能由于自发性气胸，劳累期间的呼吸困难和嗜血剂痰而发展。在严重的情况下，进行性阻塞性通风障碍导致呼吸衰竭，导致预后不良。 LAM是结节性硬化症（TSC）中复杂的肺部病变，频率为1-4％（以下称为TSC-LAM），但仅在LAM中发生（以下简称以下称为零星LAM）。 TSC是由TSC基因（TSC1或TSC2）中的生殖线突变引起的，该突变是肿瘤抑制基因的作用，但我们研究了TSC基因异常是否参与零星LAM的发展。在检查了6例TSC-LAM病例和14例零星LAM病例中的TSC基因后，在TSC-LAM中检测到2例（2/6 = 33.3％）的种系突变，零星LAM中的1例（1/14 = 7.1％）检测到。换句话说，在大多数零星的LAM中，没有观察到种系突变，与TSC-LAM不同，一种遗传疾病。然而，尽管只有少数情况，但在TSC基因中观察到了TSC，例如TSC，但是TSC的皮肤和中枢神经系统病变的特征是TSC的特征并仅发展LAM，即TSC的不足形式。接下来，将LAM细胞从5个TSC-LAM病例和6例Spuradic LAM病例的病理标本中进行显微解释，以分析TSC基因附近的LOH，并在鉴定出生殖线突变的3例中检测到LOH（TSC2LOH的TSC-LAM病例和TSC1LOH的三个病例中，有2例被LOH检测到spuradic LAM病例）。此外，在三个没有种系突变的情况下检测到TSC2LOH，在另一种情况下，尽管没有LOH，但仍检测到两种类型的TSC2基因突变。基于上述结果，人们认为，尽管大多数零星的LAM没有TSC基因的生殖线突变，但在LAM细胞中，体细胞突变发生在TSC基因中，但肿瘤抑制基因和LAM细胞的Hamartomatos Entrand of LAM细胞的生长是由Knudson的2 HIT理论引起的。