過誤腫性肺脈管筋腫症のTSC遺伝子解析(病因に関する分子生物学的研究)

错构性肺血管肌瘤病的TSC基因分析（发病机制的分子生物学研究）

基本信息

批准号：
11770315
负责人：
岩神真一郎
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

過誤腫性肺脈管筋腫症(LAM)は妊娠可能年齢の女性に発症する疾患で、自然気胸、労作時呼吸困難、血痰などで発症する。重症例では進行性の閉塞性換気障害により呼吸不全に至り予後不良である。LAMは結節性硬化症(tuberous sclerosis complex;TSC)の合併肺病変として1〜4%の頻度で認められる(以下、TSC-LAM)が、LAM単独でも発生する(以下、sporadic LAM)。TSCは癌抑制遺伝子として機能するTSC遺伝子(TSC1あるいはTSC2)の異常(germline mutation)により発症するが、sporadic LAMの発生にもTSC遺伝子異常が関与するか検討した。TSC-LAM6例、sporadic LAM14例のTSC遺伝子を検討した結果、TSC-LAMでは2例(2/6=33.3%)に、sporadic LAMでは1例(1/14=7.1%)にgermline mutationを検出した。すなわち、大部分のsporadic LAMでは、遺伝性疾患であるTSC-LAMとは異なりgermline mutationは認めない。しかし、少数例ではあるが、TSC同様にTSC遺伝子にgermline mutationを認めるにもかかわらずTSCに特徴的な皮膚・中枢神経病変を欠きLAMのみを発症する症例、すなわちTSCの不全型forme frusteと言える症例が存在する。次に、TSC-LAM5例、sporadic LAM6例の病理標本からLAM細胞をmicrodissectionしてTSC遺伝子近傍のLOHを解析すると、germline mutationが同定された3例中2例でLOHが検出された(TSC-LAM1例はTSC2LOH、sporadic LAM1例はTSC1LOH)。また、germline mutationのない3例でTSC2LOHが検出され、別の1例ではLOHないが2種類のTSC2遺伝子変異を検出した。以上の結果から、大部分のsporadic LAMではTSC遺伝子のgermline mutationはないが、LAM細胞では癌抑制遺伝子であるTSC遺伝子にsomatic mutationにより変異が生じ、Knudsonの2-hit theoryによりLAM細胞の過誤腫性増殖が生じていると考えられる。

肺血管肌瘤病错构瘤病（LAM）是一种发生于育龄妇女的疾病，表现为自发性气胸、劳力性呼吸困难和血痰。严重者出现进行性阻塞性通气障碍，导致呼吸衰竭，预后较差。 LAM作为结节性硬化症（TSC）的合并肺部病变（以下称为TSC-LAM）以1%至4%的频率观察到，但LAM也可以单独发生（以下称为散发性LAM）。 TSC 是由 TSC 基因（TSC1 或 TSC2）的异常（种系突变）引起的，该基因具有抑癌基因的功能，我们研究了 TSC 基因异常是否也与散发性 LAM 的发生有关。对 6 例 TSC-LAM 和 14 例散发性 LAM 中的 TSC 基因进行检查，结果发现，在 2 例（2/6=33.3%）TSC-LAM 和 1 例（1/14=7.1%）中检测到种系突变。）零星的 LAM 做到了。换句话说，与遗传性疾病 TSC-LAM 不同，在大多数散发性 LAM 病例中，未观察到种系突变。不过，虽然少数病例，与TSC类似，也有TSC基因存在种系突变但缺乏TSC特征性皮肤和中枢神经系统病变而仅发展为LAM的病例，可以说是存在有缺陷的 TSC forme fruste 案例。接下来，我们对 5 例 TSC-LAM 和 6 例散发性 LAM 的病理标本中的 LAM 细胞进行显微解剖，并分析了 TSC 基因附近的 LOH，在 3 例生殖系突变病例中检测到了 2 例（TSC-1）。 1 例 LAM 为 TSC2LOH，1 例散发性 LAM 为 TSC1LOH）。此外，在3例没有种系突变的病例中检测到了TSC2LOH，在另一例中，虽然没有LOH，但检测到了两种类型的TSC2基因突变。从上述结果来看，大多数散发性LAM在TSC基因中不存在种系突变，但在LAM细胞中，由于体细胞突变，TSC基因（肿瘤抑制基因）发生突变，并且根据Knudson's 2-hit理论上，LAM细胞中存在错构瘤，认为正在发生有性增殖。