ニコチン性アセチルコリン受容体による虚血性神経細胞死と脳微小血管の制御

烟碱乙酰胆碱受体的缺血性神经元死亡和脑微血管调节

基本信息

批准号：
11770041
负责人：
堀田晴美
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、前脳基底部のマイネルト核と中隔に起始し大脳皮質と海馬に投射するコリン作動性神経を活性化すると、大脳皮質や海馬で代謝性の血管拡張とは無関係の神経性血管拡張反応が、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を介して起こることが示された。そこで本研究では第一に海馬に着目し、ラットにニコチンをi.v.投与してnAChRを刺激した際の海馬局所血流(Hpc-BF)の増加が、一過性虚血による海馬ニューロンの遅発性神経細胞死を改善するかどうかを調べた。Hpc-BFはレーザードップラー血流計を用いて測定した。トータル6分間の両側総頸と椎骨の4動脈の断続的(2分毎)結紮中、Hpc-BFは結紮前の約16%に減少し、結紮の5-7日後に海馬CA1ニューロンの約70%に遅発性神経細胞死が見られた。Hpc-BFはニコチン(30-100μg/kg,i.v.)により平均血圧とは無関係に用量依存性に増加した。ニコチン(30-100μg/kg)を結紮の5分前に投与すると、結紮によるHpc-BF低下は、わずかに、しかし有意に減弱した。ニコチン前処理した場合、一過性虚血後の海馬CA1ニューロンの遅発性神経細胞死は全ニューロンの約50%に減弱した。以上の結果は、nAChR刺激によるHpc-BFの増加は虚血による海馬ニューロンの遅発性死を防ぐことを示す。この成績は国際誌に受理され、掲載号の表紙に選ばれた(論文1)。第二に大脳皮質に着目し、マイネルト核電気刺激による大脳皮質血流の増加が、大脳皮質ニューロンの虚血性障害を改善するかどうか調べた。トータル30分間の一側総頸動脈の断続的(5秒毎)結紮中、大脳皮質血流は結紮前の約70%に低下し、同側大脳皮質に軽度な選択的神経細胞壊死が見られた。同側マイネルト核を電気刺激しながら結紮した群では,結紮中でも大脳皮質血流が安静時血流以上に維持され、選択的神経細胞壊死が防がれた。以上の成績は、nAChR agonist投与や前脳基底部電気刺激によるnAChR活性化は、海馬や大脳皮質で神経性血管拡張反応を起こし、脳血管障害による虚血性神経細胞死を防ぐ可能性を示唆する。

近年来，当大脑皮层上的大脑皮层和chel源性神经在主要的大脑基础上激活，而神经血管在脑皮质中的代谢扩展和海马。反应通过尼古丁乙酰胆碱受体（NACHR）发生。因此，在这项研究中，首先关注海马，当尼古丁施用对大鼠并刺激NACHR时，海马局部血流（HPC-BF）的增加，并且由于短暂性缺血而导致的海马神经元延迟了性分子死亡将得到改善。使用激光Dopler Bloodstreet测量HPC-BF。两侧的四个侧面的四个动脉（每2分钟）（每2分钟）（每2分钟），HPC-BF降低到韧带前的16％，而在韧带后约70天，Kaiba Ca1神经元。显示出缓慢的神经细胞死亡。 HPC-BF增加了尼古丁（30-100μg/kg，i.v.），无论平均血压如何，剂量依赖性。当连接前5分钟施用尼古丁（30-100μg/kg）时，绑扎HPC-BF的降低略有减弱。在尼古丁前治疗的情况下，过度缺血后海马CA1神经元的神经细胞死亡延迟降低至所有神经元的50％。以上结果表明，由于NACHR刺激引起的HPC-BF的增加阻止了由于缺血引起的海马神经元的死亡。该结果被国际杂志接受，并被选为该出版物的封面（论文1）。为了关注大脑皮层，我们检查了Minert核电刺激引起的大脑皮层血流的增加是否可以改善大脑皮层神经元的缺血性疾病。总共30分钟的一侧的中间粒度（每5秒）在韧带之前降低至约70％，并且在同一侧的大脑皮层中可以看到轻度的选择性坏死。在一组结扎结扎中，虽然刺激了同一侧矿物核，但比血流量更多地保持了脑皮质血流，并防止了选择性的神经病细胞坏死。上述结果表明，由于NACHR激动剂和前脑的电刺激引起的NACHR激活可能会导致海马或脑皮质中的神经血管，这可能会防止因脑血管疾病而导致的缺血性神细胞死亡。