マクロリド抗生物質ポリナクチン類に関する生物有機化学的研究

大环内酯类抗生素多聚酶的生物有机化学研究

基本信息

批准号：
11760083
负责人：
清田洋正
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

ポリナクチン類およびパママイシン類は、Streptomyces属放線菌に由来するマクロリド系抗生物質である。ポリナクチンは殺ダニ剤マイトサイジンSとして醗酵生産により実用化されているが、これは比較的低活性な5種類の同族体の混合物である。また近年P170糖タンパク質を介在する多剤耐性細胞の阻害効果が見つかり、注目されている。パママイシン-607は、同族体の中でも最も気菌糸形成促進活性が強く、またこれも幅広い抗菌スペクトルを示す。前者についてはより高活性なアナログの開発、後者は初の全合成を目指した研究を行った。・ポリナクチン:より高活性が期待されるビスホモノナクチン酸のテトロリドの調製に成功した。(±)-ビスホモノナクチン酸ベンジルの大量合成経路を確立、アセチルマンデル酸の誘導体に導いて両鏡像体を調製した。不斉還元反応等による光学分割は最大50%ee程度であった。ピリジルチオエステルを経由し、高収率でテトロリドの合成を達成した。また、菌体を用いたテトロリドの合成を検討した。設計した生合成中間体(ビスホモノナクチン酸前駆体アナログ)からは目的物のテトロリドが生成したが、収量はコントロールよりも減少した。この生合成中間体は同時に生合成阻害剤としても働くことがわかった。これは菌体に取り込まれた後に嵩高いイソプロピル基がフラン環化を阻害しているためと考えた。・パママイシン/北半球部:トランスのアリルアルコールにシャープレスの不斉エポキシ化反応を用いて不斉を導入、アンチアルドール骨格を構築、これを変換して光学活性な東半球部分および北半球部分の骨格を合成した。・パママイシン/南半球部:エバンズの不斉アルドール反応を用いて、高選択的にシン-アルドール骨格を構築した。生じたアルコールをt-ブチルエーテルとして、ヨウ素を用いてシス選択的ヨードエーテル化を行った。その後官能基変換を行って南半球部分の合成を達成した。

多联菌素和帕马霉素是源自链霉菌属放线菌的大环内酯类抗生素。 Polynactin已通过发酵生产作为杀螨剂杀丝虫素S投入实用，但它是五种同系物的混合物，活性相对较低。近年来，P170糖蛋白介导的多重耐药细胞抑制作用被发现并受到关注。 Pamamycin-607 在同类产品中具有最强的气生菌丝形成促进活性，并且还具有广泛的抗菌谱。对于前者，我们开发了活性更高的类似物，对于后者，我们进行了旨在首次全合成的研究。・Polynactin：我们成功制备了双膦单链酸四交酯，预计其具有更高的活性。建立了(±)-双膦酰壬酸苄酯的大规模合成路线，并利用乙酰扁桃酸衍生物制备了两种对映体。通过不对称还原反应等得到的光学分辨率最大约为50％ee。通过吡啶基硫酯以高产率合成了四交酯。我们还研究了利用细菌细胞合成四交酯。从设计的生物合成中间体（双磷单链菌酸前体类似物）产生了所需的四交酯，但产率低于对照。人们发现这种生物合成中间体还充当生物合成抑制剂。这被认为是因为庞大的异丙基在被细菌细胞吸收后抑制了呋喃环化。・帕马霉素/北半球部分：利用夏普莱斯不对称环氧化反应将手性引入反式烯丙醇，构建反羟醛骨架，并将其转化为合成东半球部分和北半球部分的光学活性骨架。・帕马霉素/南半球区域：利用埃文斯不对称羟醛反应，高选择性地构建顺式羟醛骨架。将所得醇转化为叔丁基醚并使用碘进行顺式选择性碘醚化。随后，通过官能团转换实现了南半球部分的合成。