血中デヒドロエピアンドロステロン低下に基づく糖尿病性高血圧の発症機序の解明

基于血液脱氢表雄酮降低阐明糖尿病高血压的发病机制

基本信息

批准号：
08772175
负责人：
本間真人
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

高血圧症を合併している糖尿病患者では、インスリン感受性の低下と血中デヒドロエピアンドロステロンサルフェート(DHEA-S)の低下が認められる。本研究では、DHEA-Sが副腎皮質ホルモン代謝酵素の11β-Hydroxysteroid dehydrogenase(11β-HSD)の活性を介して血圧調節に関与している可能性を臨床的に精査し、動物実験による確認を試みた。糖尿病患者44例(男/女:34/10)を対象に、DHEA-Sとコルチゾン/コルチゾール濃度比(11β-HSDの活性を反映する)を測定した。高血圧合併患者は26名であり、このうち濃度比の値から11β-HSDの活性低下が示唆された症例は14名であった。これらの患者では、他の高血圧合併症例(12名)と比較して血中DHEA-S濃度が低く、さらにBUNの上昇や腎症の併発例が認められ、若干の腎機能低下が特徴的であった。即ち、血中DHEA-S濃度が低下すると腎の11β-HSD活性も低下し、コルチゾール誘発高血圧が発症している可能性が示唆された。DHEA-Sの11β-HSDを介した降圧効果を、自然発症高血圧ラット(SHR)に対する投与実験で検討した。DHEA-S(10mg)を連日腹腔内投与すると、6〜10週齢にかけて認められるSHRの血圧上昇が有意に抑制された。このとき対照群と比較して、心拍数に違いはなかったが、腎臓の11β-HSD活性の上昇と副腎皮質ホルモン(コルチコステロン)の血中濃度の低下が認められた。従って、DHEA-Sの降圧効果は、腎11β-HSD活性の上昇によるコルチコステロン代謝(不活化)亢進に基づくと考えられた。以上のことから、DHEA-S低下に基づく糖尿病性高血圧は、11β-HSDの活性低下によるアルドステロン標的細胞内における副腎皮質ホルモンの過剰作用が一因であると考えられる。

糖尿病合并高血压患者胰岛素敏感性降低，血液硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）降低。在这项研究中，我们临床研究了DHEA-S通过肾上腺皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）的活性参与血压调节的可能性，并试图通过动物实验证实这一点。。在 44 名糖尿病患者（男性/女性：34/10）中测量了 DHEA-S 和可的松/皮质醇浓度比（反映 11β-HSD 活性）。有26名高血压患者，其中14名患者根据浓度比值提示11β-HSD活性降低。这些患者的血液 DHEA-S 浓度比其他高血压并发症病例（12 名患者）低，并且 BUN 升高和肾病，其特点是肾功能轻微下降。换句话说，当血液中DHEA-S浓度降低时，肾脏11β-HSD活性也会降低，提示可能发生皮质醇诱发的高血压。通过对自发性高血压大鼠 (SHR) 进行给药实验，研究了 11β-HSD 介导的 DHEA-S 的抗高血压作用。每日腹腔注射 DHEA-S（10 毫克）可显着抑制 6 至 10 周龄 SHR 中观察到的血压升高。此时，与对照组相比，心率没有差异，但观察到肾11β-HSD活性增加和血液中肾上腺皮质激素（皮质酮）水平降低。因此，DHEA-S的降压作用被认为是基于肾11β-HSD活性增加而增强皮质酮代谢（失活）。综上所述，认为DHEA-S减少引起的糖尿病性高血压部分是由于11β-HSD活性降低导致醛固酮靶细胞中肾上腺皮质激素过度作用所致。