シクロスポリンによる腎障害の発症機序の解明ならびに予防法の確立

环孢素肾损害发病机制的阐明及预防方法的建立

基本信息

批准号：
08771256
负责人：
石川晃
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫抑制剤シクロスポリン(CyA)の副作用に腎障害がある。研究代表者は、ラットにCyAを投与すると腎皮質の組織血流が低下すること、傍糸球体細胞内のレニン顆粒が増加すること、血中のレニン濃度は上昇しないこと、血清クレアチニン値とカリウム値が上昇すること、クレアチニンクリアランスが低下することを、これまでの一連の実験で確認した。そして、CyA腎障害の発症機序に関して「腎糸球体の輸入細動脈の攣縮による糸球体濾過率の低下が一因である」という仮説を立て、血管拡張作用を有する薬剤を併用すれば腎障害が予防できると考えるに至った。研究代表者は、すでに数種類の薬剤との併用実験を行っており、いくつかの薬剤に腎障害予防効果があることを確認しているが、今回新たに交感神経α1受容体遮断薬ウラピジルとの併用実験を行い、同剤にCyA腎障害軽減作用があることを確認した(1997年の日本腎臓学会総会で発表予定)。またアンギオテンシン変換酵素阻害剤デラプリルとアラセプリルとの併用実験を行い、これらの薬剤にはCyA腎障害軽減作用がないことを確認した(1997年の米国泌尿器科学会で発表予定)。輸入細動脈攣縮のメディエーターについては未だ定説がないが、強力な血管収縮物質であるエンドセリン(ET)に傍糸球体細胞からのレニン分泌を抑制する作用があるという報告がなされており、ETがメディエーターであると考えると研究代表者がこれまでに得た知見を矛盾なく説明することが可能であるため、今回特にCyA投与時のETの変動と選択的ET-A受容体拮抗薬の効果に注目した実験も行った。その結果、CyA投与時に末梢血中のET-1が上昇すること、選択的ET-A受容体拮抗薬S-0139が腎皮質血流の低下を防ぐことが確認された(1996年欧州透析移植学会議で発表済み)。

肾损伤是免疫抑制剂环孢素 (CyA) 的副作用。主要研究人员发现，在迄今为止的一系列实验中，给大鼠施用 CyA 会减少肾皮质的组织血流量，增加肾小球旁细胞中的肾素颗粒，但不会增加血液肾素浓度，并且会增加血清肌酐和钾水平。证实肌酐水平升高而肌酐清除率降低。对于CyA肾病的发病机制，他们推测“肾小球传入小动脉痉挛导致肾小球滤过率降低是原因之一”，如果同时使用具有血管舒张作用的药物，可能会发生肾病。我开始相信这是可以预防的。主要研究者已经进行了与几种药物的联合实验，并证实了某些药物对肾脏损伤有预防作用，但这次他新测试了与交感α1受体阻断剂乌拉地尔联合进行的联合实验。并证实该药物具有减轻CyA肾损伤的作用（预定在1997年日本肾病学会会员大会上发表）。我们还与血管紧张素转换酶抑制剂地拉普利和阿拉普利进行了联合实验，证实这些药物对减轻CyA肾损害没有作用（预定在1997年美国泌尿外科协会会议上提出）。尽管关于传入小动脉痉挛的介质尚无确定的理论，但有报道称，内皮素(ET)是一种强血管收缩剂，具有抑制肾小球旁细胞分泌肾素的作用，ET可能是其介质。考虑到CyA是一种介质，主要研究者可以在不矛盾的情况下解释迄今为止获得的发现，因此这次我们重点关注CyA给药过程中ET的变化以及选择性ET-A受体拮抗剂的作用。还进行了一些有趣的实验。结果证实，当施用CyA时，外周血中的ET-1增加，并且选择性ET-A受体拮抗剂S-0139可防止肾皮质血流量的减少（1996年欧洲透析移植（已在欧洲透析移植大会上提出）学术会议）。