シクロスポリンによる腎障害の発症機序の解明ならびに予防法の確立

环孢素肾损害发病机制的阐明及预防方法的建立

基本信息

批准号：
08771256
负责人：
石川晃
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫抑制剤シクロスポリン(CyA)の副作用に腎障害がある。研究代表者は、ラットにCyAを投与すると腎皮質の組織血流が低下すること、傍糸球体細胞内のレニン顆粒が増加すること、血中のレニン濃度は上昇しないこと、血清クレアチニン値とカリウム値が上昇すること、クレアチニンクリアランスが低下することを、これまでの一連の実験で確認した。そして、CyA腎障害の発症機序に関して「腎糸球体の輸入細動脈の攣縮による糸球体濾過率の低下が一因である」という仮説を立て、血管拡張作用を有する薬剤を併用すれば腎障害が予防できると考えるに至った。研究代表者は、すでに数種類の薬剤との併用実験を行っており、いくつかの薬剤に腎障害予防効果があることを確認しているが、今回新たに交感神経α1受容体遮断薬ウラピジルとの併用実験を行い、同剤にCyA腎障害軽減作用があることを確認した(1997年の日本腎臓学会総会で発表予定)。またアンギオテンシン変換酵素阻害剤デラプリルとアラセプリルとの併用実験を行い、これらの薬剤にはCyA腎障害軽減作用がないことを確認した(1997年の米国泌尿器科学会で発表予定)。輸入細動脈攣縮のメディエーターについては未だ定説がないが、強力な血管収縮物質であるエンドセリン(ET)に傍糸球体細胞からのレニン分泌を抑制する作用があるという報告がなされており、ETがメディエーターであると考えると研究代表者がこれまでに得た知見を矛盾なく説明することが可能であるため、今回特にCyA投与時のETの変動と選択的ET-A受容体拮抗薬の効果に注目した実験も行った。その結果、CyA投与時に末梢血中のET-1が上昇すること、選択的ET-A受容体拮抗薬S-0139が腎皮質血流の低下を防ぐことが確認された(1996年欧州透析移植学会議で発表済み)。

免疫抑制剂环孢菌素（CYA）的副作用是肾脏损伤。研究者在一系列以前的实验中证实，为大鼠施用CYA可降低肾皮质中的组织血流，增加副细胞中的肾素颗粒，不会增加血液中的肾素浓度，增加血清素和钾水平，并降低肌酐清除率。然后，我们假设CYA肾损伤的机制是由于肾小球进口小动脉的收缩引起的肾小球滤过率降低，并且开始相信可以通过使用具有血管舒张剂效应的药物来预防肾脏损伤。研究者已经进行了与多种药物结合的实验，并证实了几种药物具有预防肾脏损伤的作用，但他对交感神经α1受体阻滞剂Urapidil进行了新的实验，证实该药物具有CYA肾脏损害减少效应（计划在1997年在1997年召集日本社会的Nephrology of Nephrology of Nephrrogy of Nephrrogy of Nephrrogy of Nephrology of Nephrrogy of Nephrology中）。我们还对血管紧张素转换酶抑制剂Delapril和Aracepril进行了组合实验，并确认这些药物对减少CYA肾脏损害没有影响（计划于1997年在美国泌尿外科学院介绍）。没有关于进口小动脉痉挛的介体的既定理论，但是有报道称，内皮素（ET）是一种强大的血管收缩剂，具有抑制副细胞细胞中肾素分泌的作用，并且考虑到ET是介体的介体，研究人员可以解释他的发现，他很可能没有任何相互界限。这次，我们还进行了一个实验，该实验侧重于ET对CYA的施用以及选择性ET-A受体拮抗剂的影响。结果，已经证实，在给药CYA时，外周血中的ET-1升高，并且选择性ET-A受体拮抗剂S-0139可防止肾皮质血流的下降（在1996年的欧洲透析和移植会议上提出）。