ミコフェノール酸薬効バイオマーカーとしてのＩＭＰＤＨ活性と薬物動態の個人差の影響

IMPDH 活性和药代动力学个体差异对霉酚酸药效生物标志物的影响

• 批准号: 26927008
• 负责人: 藤山 信弘
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26927008/
• 关键词: 腎移植; 抗HLA抗体; IMPDH活性

【背景・目的】ミコフェノール酸モフェチル(MMF)は、T&Bリンパ球などにおいてde novo経路律速酵素イノシン5'-モノホスフェート脱水素酵素(IMPDH)を選択的かつ可逆的に阻害することで、臓器移植後の拒絶抑制に大きな役割を果たしている。本研究では、生体腎移植患者における免疫抑制状態を表す血中抗HLA抗体発現に与える末梢血単核球(PBMC)IMPDH活性の影響を評価した。【方法】リンパ球感受性試験は、患者PBMCにコンカナバリンAまたはフィトヘマグルチニンを暴露させ、その細胞増殖に与えるMMF、MPA及びMPAGの影響をMTTアッセイにより評価した。またIMPDH活性は、PBMCライセートにIMP及び補酵素NAD^+を加え反応させ、産生されるキサントシン-5'-モノホスフェートをHPLCで分析した。【結果】血漿用採血からPBMCを分取し、MMF、MPA及びMPAGのリンパ球感受性試験を行った。その結果、抗原刺激によるリンパ球増殖はMMF及びMPA添加によって抑制されたが、MPAG添加による増殖抑制効果は見られなかった。また、患者26名からPBMCを分取しIMPDH活性を測定したところ、4.58±1.85 nmol/h/mg proteinであり、IMPDH活性には最大2.4倍の個人差がみられた。さらに、血中抗HLA抗体発現に対する影響を強化するためにIMPDH活性、レシピエント性別・年齢、透析期間、ABO適合/不適合、リツキシマブの使用、免疫学的リスクドナーの有無、2次移植、ドナー性別・年齢、HLAミスマッチ数、移植前リンパ球クロスマッチ試験、タクロリムス外来TDM平均値及びそのCV値を独立変数とした多変量解析を行った。その結果、2次移植であることとタクロリムス外来TDMCV値の高い患者群で移植抗HLA抗体発現が高い傾向がみられたが、IMPDH活性との関連は見られなかった。【考察】現時点ではIMPDH活性の測定症例数が少なく、抗HLA抗体発現との関連は見られなかったが、更なる追加検討が必要である。

[背景/目的]吗替麦考酚酯(MMF)选择性地、可逆地抑制T&B淋巴细胞等中的从头途径限速酶肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)，从而在改善器官移植中发挥重要作用。后来拒绝。在本研究中，我们评估了外周血单核细胞（PBMC）中IMPDH活性对循环抗HLA抗体表达的影响，这表明活体肾移植患者的免疫抑制状态。 [方法]在淋巴细胞敏感性试验中，将患者PBMC暴露于刀豆球蛋白A或植物血凝素，采用MTT法评价MMF、MPA、MPAG对细胞增殖的影响。通过将IMP和辅酶NAD^+添加到PBMC裂解物中并反应来测定IMPDH活性，并通过HPLC分析产生的黄苷-5'-单磷酸。 [结果]从血样中采集PBMC制成血浆，并进行MMF、MPA、MPAG的淋巴细胞敏感性试验。结果，通过添加MMF和MPA抑制了由抗原刺激诱导的淋巴细胞增殖，但通过添加MPAG没有观察到增殖抑制效果。此外，当从26名患者收集PBMC并测量IMPDH活性时，其结果为4.58±1.85nmol/h/mg蛋白质，这显示IMPDH活性的最大个体差异为2.4倍。此外，为了增强对血液抗HLA抗体表达的影响，我们调查了IMPDH活性、受体性别/年龄、透析持续时间、ABO相容性/不相容性、利妥昔单抗的使用、是否存在免疫风险供体、二次移植和供体-使用年龄、HLA 错配数量、移植前淋巴细胞交叉配血试验、他克莫司门诊患者平均 TDM 值及其 CV 值作为自变量进行多变量分析。结果，二次移植且他克莫司门诊 TDMCV 值较高的患者中，移植物抗 HLA 抗体表达有较高的趋势，但未发现与 IMPDH 活性的关系。 [讨论] 目前测定IMPDH活性的病例较少，未观察到与抗HLA抗体表达的关系，但仍需进一步研究。