塩酸イリノテカンの濃度モニタリングによる個別化医療の可能性検証

通过监测盐酸伊立替康浓度验证个体化医疗的可能性

• 批准号: 22926011
• 负责人: 本田 英博
• 金额: $ 0.36万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22926011/
• 关键词: 抗がん剤; 血中濃度; イリノテカン

現在の抗がん標準治療は臨床試験のエビデンスに基づいているものの、患者個々人に関して見た場合、その治療法が真に最適化されたものになっているとは言えない。塩酸イリノテカン(CPT-11)はカーバメート型のプロドラッグであり、主として肝臓や小腸に存在するカルボキシエステラーゼ(CES2)によって切断・活性化され、活性代謝物であるSN-38へと変換される。SN-38はさらに、グルクロン酸転移酵素(UGT)によってグルクロン酸抱合体(SN-38G)へと代謝されて解毒を受ける。そのため、この解毒経路を主に担う酵素であるUGT1A1の遺伝子多型に着目した研究が行われてきた。その結果、UGT1A1プロモーター領域の多型であるUGT1A1*28、またエキソン1の多型であるUGT1A1*6とUGT1A1*27を有する患者においては、SN-38の解毒能力が低下していることが明らかにされ、これらの遺伝子多型を判定するための体外診断薬が上市されている。一方で、SN-38の血漿中濃度を決定する要因としては、CPT-11からCES2による切断活性化によって生じる速度も関与するため、CES2の活性個人差が重要な役割を果たしている可能性も想定され、塩酸イリノテカンの、より安全な個別化医療の実施には、直接血漿中SN-38濃度を測定する方が適切である可能性も考えられた。そこで、東京大学医学部附属病院において、転移再発結腸・直腸癌に対してFOLFIRI療法を受けている患者を対象として、血中濃度モニタリングを副作用回避の指標とし得るかを検証することを目標に検討を開始した。LC-MS/MSによってCPT-11,SN-38およびその代謝物であるSN-38G、また、CYP代謝によって生成する不活性代謝物であるAPCおよびNPCの血漿中濃度を、一斉定量する手法を確立した。またこれまでの東大病院での検討も含めて、投与後2時間後のSN-38血漿中濃度を基準とした場合は、25ng/mLを境界として高い群では副作用が強い傾向にあると考えられる。APCやNPCなどの不活性代謝物が副作用に関連する傾向は見出されていない。今後、より症例を集積して検討を進めたい。

尽管目前的标准抗癌治疗是基于临床试验的证据，但不能说它们真正针对每个患者进行了优化。盐酸伊立替康 (CPT-11) 是一种氨基甲酸酯型前药，被主要存在于肝脏和小肠中的羧酸酯酶 (CES2) 裂解并激活，转化为活性代谢物 SN-38。 SN-38 通过葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT) 进一步代谢为葡萄糖醛酸结合物 (SN-38G) 并进行解毒。因此，研究重点集中在 UGT1A1 的遗传多态性上，UGT1A1 是主要负责该解毒途径的酶。结果显示，在UGT1A1*28（UGT1A1启动子区多态性）以及UGT1A1*6和UGT1A1*27（外显子1多态性）的患者中，SN-38的解毒能力下降。用于确定这些遗传的体外诊断剂多态性现已上市。另一方面，由于CES2对CPT-11的裂解激活率也作为决定SN-38血浆浓度的因素，因此我们推测CES2活性的个体差异可能发挥重要作用。认为直接测量血浆SN-38浓度可能更适合实施更安全的盐酸伊立替康个体化用药。因此，在东京大学医院，我们开展了一项研究，目的是验证血药浓度监测是否可以作为避免接受 FOLFIRI 治疗的转移性和复发性结直肠癌患者出现副作用的指标。我们开发了一种使用 LC-MS/MS 同时定量 CPT-11、SN-38 及其代谢物 SN-38G 以及 APC 和 NPC（CYP 代谢产生的非活性代谢物）血浆浓度的方法。此外，根据给药后2小时的SN-38血浆浓度，包括东京大学医院的先前研究，认为25ng/mL高水平组的副作用往往更强。未发现 APC 和 NPC 等非活性代谢物与副作用相关的趋势。未来，我们希望收集更多案例并继续研究。