がん分子標的治療薬エルロチニブの薬物吸収制御因子の解析と吸収改善に関する研究

药物吸收调节因子分析及癌症分子靶向治疗厄洛替尼吸收改善研究

• 批准号: 22926004
• 负责人: 牛山 美奈
• 金额: $ 0.4万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22926004/
• 关键词: エルロチニブ; セファランチン

経口投与された薬物の生物学的利用能を決定する因子には主に、消化管上皮細胞を介した膜透過性と小腸および肝臓での安定性・代謝が挙げられる。消化管上皮細胞膜を介した膜輸送は、薬物の脂溶性に従う単純拡散によって支配され、イオン型薬物の場合には、pH分配仮説による膜透過が進行する。しかし、本仮説に従わない例も見受けられ、その理由の一つとしてトランスポーターを介した選択的な膜輸送の存在が挙げられる。薬物の中には、これらのトランスポーターを介する輸送が生物学的利用能を規定しているものもあり、特に消化管管腔へ異物を排出するトランスポーターであるP-糖タンパク質(P-gp)や乳がん耐性たんぱく質(Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)は、脳、肝臓、腎臓、小腸をはじめ様々な正常組織で薬物の排泄や移行性を制御することが報告されている。エルロチニブは、細胞の増殖や成長を制御する上皮成長因子受容体(EGFR)の活性化を阻害する分子標的薬である。これまでにエルロチニブは、P-gpやBCRPの基質であることが示唆されており、P-gpの阻害剤であるセファランチンがエルロチニブに与える影響について検討した。まず、P-gpが恒常的に発現しているヒト腸管上皮細胞であるCaco-2細胞を用い、MTT法によりCaco-2細胞に対するセファランチンの最大無毒性濃度を求めたところ、セファランチンは、濃度に依存的に細胞増殖を抑制し、その最大無毒性濃度は1.7μg/mLであった。次に、エルロチニブに対するセファランチンの併用効果を調べたところ、大きな差は認められなかった。エルロチニブは、p-gpやBCRPの基質になることが知られているが、その他のトランスポーターの基質になる可能性があるため、エルロチニブを含む選択培地でヒト非小細胞肺がんA549細胞株を培養し耐性株を単離し解析を行った。その結果、エルロチニブ耐性細胞において、ABCC3(MRP3)の発現亢進が認められた。これまでにエルロチニブがMRP3の基質になる報告はなく、その詳細について現在解析中である。

决定口服药物的生物利用度的因素包括胃肠道上皮细胞的膜渗透性以及小肠和肝脏中的稳定性和代谢。通过胃肠道上皮细胞膜的膜转运受到简单扩散的控制，该扩散跟随该药物的脂解，在离子药物的情况下，膜渗透会根据pH分配假设进行。但是，在某些情况下，该假设不遵循，原因是通过转运蛋白进行选择性膜转运。 Some drugs have been reported to regulate bioavailability by transporter-mediated transporters, and P-glycoprotein (P-gp), transporters that excrete foreign bodies into the gastrointestinal lumen, and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), have been reported to regulate drug excretion and migration in a variety of normal tissues, including the brain, liver, kidneys, and small intestine. Erlotinib是一种分子靶向药物，可抑制表皮生长因子受体（EGFR）的激活，可调节细胞增殖和生长。迄今为止，已经研究了厄洛替尼是P-gp和BCRP的底物，并且已经研究了头甲氨酸（P-gp的抑制剂）对Erlotinib的影响。首先，使用CACO-2细胞，一种由P-gp不断表达的人肠上皮细胞，我们通过MTT方法确定了头孢烷蛋白到Caco-2细胞的最大无毒浓度。头孢藻素以浓度依赖性抑制细胞增殖，其浓度的最大无毒浓度为1.7μg/ml。接下来，当我们研究头吡啶对厄洛替尼的综合作用时，找不到显着差异。厄洛替尼已知是P-GP和BCRP的底物，但它可能是其他转运蛋白的底物，因此，在含有erlotinib的选择性培养基中培养了人类非小细胞肺癌A549细胞系以分离抗性菌株并进行分析。结果，在抗洛替尼耐药细胞中观察到ABCC3（MRP3）的表达增加。迄今为止，尚未提出Erlotinib是MRP3的基础，并且详细信息目前正在分析中。