がん分子標的治療薬エルロチニブの薬物吸収制御因子の解析と吸収改善に関する研究

药物吸收调节因子分析及癌症分子靶向治疗厄洛替尼吸收改善研究

• 批准号: 22926004
• 负责人: 牛山 美奈
• 金额: $ 0.4万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22926004/
• 关键词: エルロチニブ; セファランチン

経口投与された薬物の生物学的利用能を決定する因子には主に、消化管上皮細胞を介した膜透過性と小腸および肝臓での安定性・代謝が挙げられる。消化管上皮細胞膜を介した膜輸送は、薬物の脂溶性に従う単純拡散によって支配され、イオン型薬物の場合には、pH分配仮説による膜透過が進行する。しかし、本仮説に従わない例も見受けられ、その理由の一つとしてトランスポーターを介した選択的な膜輸送の存在が挙げられる。薬物の中には、これらのトランスポーターを介する輸送が生物学的利用能を規定しているものもあり、特に消化管管腔へ異物を排出するトランスポーターであるP-糖タンパク質(P-gp)や乳がん耐性たんぱく質(Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)は、脳、肝臓、腎臓、小腸をはじめ様々な正常組織で薬物の排泄や移行性を制御することが報告されている。エルロチニブは、細胞の増殖や成長を制御する上皮成長因子受容体(EGFR)の活性化を阻害する分子標的薬である。これまでにエルロチニブは、P-gpやBCRPの基質であることが示唆されており、P-gpの阻害剤であるセファランチンがエルロチニブに与える影響について検討した。まず、P-gpが恒常的に発現しているヒト腸管上皮細胞であるCaco-2細胞を用い、MTT法によりCaco-2細胞に対するセファランチンの最大無毒性濃度を求めたところ、セファランチンは、濃度に依存的に細胞増殖を抑制し、その最大無毒性濃度は1.7μg/mLであった。次に、エルロチニブに対するセファランチンの併用効果を調べたところ、大きな差は認められなかった。エルロチニブは、p-gpやBCRPの基質になることが知られているが、その他のトランスポーターの基質になる可能性があるため、エルロチニブを含む選択培地でヒト非小細胞肺がんA549細胞株を培養し耐性株を単離し解析を行った。その結果、エルロチニブ耐性細胞において、ABCC3(MRP3)の発現亢進が認められた。これまでにエルロチニブがMRP3の基質になる報告はなく、その詳細について現在解析中である。

决定口服药物生物利用度的主要因素包括胃肠道上皮细胞的膜通透性以及在小肠和肝脏中的稳定性和代谢。根据药物的脂溶性，通过胃肠上皮细胞膜的膜转运由简单扩散控制，并且在离子药物的情况下，膜渗透根据 pH 分配假说进行。然而，在某些情况下，这一假设并未得到遵循，其原因之一是转运蛋白介导的选择性膜转运的存在。对于一些药物来说，通过这些转运蛋白的转运决定了它们的生物利用度，特别是P-糖蛋白（P-gp），一种将异物排泄到胃肠道内的转运蛋白）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）已被报道可以控制药物的排泄和。在各种正常组织中迁移，包括脑、肝、肾和小肠。厄洛替尼是一种分子靶向药物，可抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 的激活，从而控制细胞增殖和生长。厄洛替尼被认为是 P-gp 和 BCRP 的底物，我们研究了 P-gp 抑制剂千金藤素对厄洛替尼的影响。首先，我们使用组成型表达P-gp的人肠上皮细胞Caco-2细胞，通过MTT法测定了千金藤素对Caco-2细胞的最大无毒浓度，它以依赖性方式抑制细胞增殖。其最大无毒浓度为1.7μg/mL。接下来，我们研究了千金藤素和厄洛替尼的联合作用，发现没有显着差异。已知厄洛替尼是p-gp和BCRP的底物，但它也可能是其他转运蛋白的底物，因此我们在含有厄洛替尼的选择性培养基中培养人非小细胞肺癌A549细胞系，分离出耐药菌株。并进行了分析。结果，在厄洛替尼耐药细胞中观察到 ABCC3 (MRP3) 表达增加。迄今为止，还没有厄洛替尼是MRP3底物的报道，目前正在分析详细信息。