生体内ニトロソチオールの生成と生物活性の解析

体内亚硝基硫醇的产生和生物活性分析

基本信息

批准号：
10770064
负责人：
宮本洋一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の研究により、ヒト・プロテアーゼインヒビター(α_1PI)のニトロソ化によって生じる新たな生物活性として、プロテアーゼ阻害スペクトラムの拡大、抗アポトーシス作用および臓器保護作用を明らかにした。S-ニトロソ化α1PI(S-NO-α_1PI)は種々のセリンプロテアーゼに対してα_1PIとまったく同じ阻害活性を示すのみならず、新たに各種システインプロテアーゼ阻害作用を発揮することが明らかとなった。また、A群レンサ球菌の産生するシステインプロテアーゼ(streptococcal pyrogenic exotoxin B,SPE-B)による単球/マクロファージのアポトーシスが同菌の劇症感染病態に関与することが示唆されているが、10^<-8>〜10^<-6>MのS-NOα_1PIはin virtroで濃度依存的にこれを抑制した。昨年度の研究でS-NOα_1PIは同菌を含め種々の細工菌に対して増殖抑制作用を発揮することが明らかとなっていることから、劇症型A群レンサ球菌感染症に対する治療薬としての可能性が示唆された。S-NOα_1PIの抗アポトーシス作用はラット肝の虚血再潅流傷害においても証明された。さらに、本モデル動物においてS-NOα_1PIは組織血流の維持、ヘムオキシゲナーゼ-1の発現誘導、好中球浸潤の抑制を介して臓器保護作用を発揮していることが明らかとなった。以上のように、S-NOα_1PIは細菌感染に対して多面的な感染防御作用を示すとともに、臓器保護作用を発揮することから、臨床応用の可能性が示唆された。

今年的研究揭示了人蛋白酶抑制剂（α_1PI）亚硝化引起的新生物活性，包括扩大蛋白酶抑制谱、抗凋亡作用和器官保护作用。研究表明，S-亚硝化α1PI（S-NO-α_1PI）不仅对多种丝氨酸蛋白酶表现出与α_1PI完全相同的抑制活性，而且对多种半胱氨酸蛋白酶表现出新的抑制作用。此外，有人提出，A群链球菌产生的半胱氨酸蛋白酶（链球菌热原性外毒素B，SPE-B）引起的单核细胞/巨噬细胞凋亡参与了同一细菌的暴发性感染的发病机制-8>~。 10^-6MS-NOα_1PI在体外以浓度依赖性方式抑制这种情况。去年的研究表明，S-NOα_1PI对多种工程细菌（包括同一细菌）具有生长抑制作用，因此被认为是暴发性A群链球菌感染的潜在治疗剂。 S-NOα_1PI在大鼠肝脏缺血再灌注损伤中也具有抗凋亡作用。此外，在该模型动物中，发现S-NOα_1PI通过维持组织血流、诱导血红素加氧酶-1的表达和抑制中性粒细胞浸润来发挥器官保护作用。如上所述，S-NOα_1PI表现出针对细菌感染的多方面保护作用以及器官保护作用，提示了临床应用的可能性。