卵巣明細胞がんの腫瘍免疫機構の解明と新たな免疫療法の探索

阐明卵巢透明细胞癌的肿瘤免疫机制并寻找新的免疫疗法

• 批准号: 22K16868
• 负责人: 村上 幸祐
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16868/
• 关键词: 卵巣明細胞癌; 腫瘍免疫; Th17; IL-6; RORC; CD4; IL-17; PD-L1

2022年度はヒト臨床サンプルを用いた解析をおこなった。卵巣明細胞癌のFFPE１２サンプルの免疫組織化学をおこなったところ、腫瘍内浸潤CD8陽性細胞は極めて少なく、一方で、CD4陽性細胞及び腫瘍促進的なM2マクロファージのマーカーであるCD163陽性細胞が非常に多く浸潤していることが判明した。京都大学の卵巣明細胞癌40例、高異型度漿液性癌13例のRNAシーケンシングのデータを入手し、CIBERSORTxで解析すると、免疫組織化学と同様にCD4陽性T細胞及びM2マクロファージの比率が高いことがわかった。また、卵巣明細胞癌はIL-6産生腫瘍であることが知られているが、このデータセットにおいても、高異型度漿液性癌と比較してIL-6の発現が有意に高かった。続いて、明細胞癌特有のIL-6高産生環境が、腫瘍内に浸潤するCD4陽性細胞の分化にどのように影響を及ぼしているかに着目した。CD4陽性細胞は大きく分けてTh1、Th2、Th17、Tregというフェノタイプに分化する。中でも、IL-6の存在下ではTh17への分化が誘導されることが知られている。そこで、Th1、Th2、Th17、Tregのそれぞれのマスター転写因子であるTBX21、GATA3、RORC、FOXP3の発現について調べたところ、RORCの発現は高異型度漿液性癌と比べて、明細胞癌で有意に発現が高く、他のマスター転写因子の発現と逆相関することがわかった。さらに明細胞癌を特徴づけるシグニチャー解析をおこなったところ、OCCC_UpシグニチャーのスコアとRORCの発現は有意な正の相関を示し、OCCC_DownシグニチャーのスコアとRORCの発現は有意な負の相関を示すことが明らかとなった。また、明細胞癌によく併存してみられる血栓症の病態に着目し、症例報告を責任著者として論文化し、査読付き英文誌にアクセプトされた。

2022 年，我们使用人类临床样本进行了分析。对 12 例卵巢透明细胞癌 FFPE 样本进行免疫组织化学检查，发现肿瘤浸润的 CD8 阳性细胞很少，但有大量 CD4 阳性细胞和 CD163 阳性细胞（促肿瘤 M2 巨噬细胞的标志物）。它被渗透了。我们从京都大学获得了40例卵巢透明细胞癌和13例高级别浆液性癌的RNA测序数据，并用CIBERSORTx进行分析，与免疫组织化学一样，CD4阳性T细胞和M2巨噬细胞的比例很高。我发现了。此外，已知卵巢透明细胞癌是一种产生 IL-6 的肿瘤，在该数据集中，IL-6 的表达也显着高于高级别浆液性癌。接下来，我们重点研究透明细胞癌特有的高 IL-6 产生环境如何影响浸润到肿瘤中的 CD4 阳性细胞的分化。 CD4 阳性细胞大致分为以下表型：Th1、Th2、Th17 和 Treg。其中，已知Th17分化在IL-6的存在下被诱导。因此，我们研究了Th1、Th2、Th17和Treg的主转录因子TBX21、GATA3、RORC和FOXP3的表达，发现RORC在透明细胞癌中的表达显着高于高级别浆液性癌。发现其高表达并与其他主转录因子的表达呈负相关。此外，表征透明细胞癌的特征分析显示，OCCC_Up特征评分与RORC表达呈显着正相关，而OCCC_Down特征评分与RORC表达呈显着负相关。此外，他针对常与透明细胞癌共存的血栓形成病理学问题，以通讯作者身份发表了病例报告，并被同行评审英文期刊接收。

项目成果

The immune profile of ovarian clear cell carcinoma is different from that of high-grade serous carcinoma, with high expression of poliovirus receptor on tumor cells

卵巢透明细胞癌的免疫特征与高级别浆液性癌不同，肿瘤细胞上脊髓灰质炎病毒受体高表达

• 发表时间: 2022
• 作者: Hanako Sato;Kosuke Murakami;Risa Fujishima;Tomoyuki Otani;Kazuko Sakai;Kazuto Nishio;Noriomi Matsumura;Kosuke Murakami
• 通讯作者: Kosuke Murakami