脳血管内皮細胞特異的AAVベクターを用いた新しい脳血管奇形モデル動物の作製

利用脑血管内皮细胞特异性AAV载体创建新的脑血管畸形模型动物

• 批准号: 22K16677
• 负责人: 本郷 博貴
• 金额: $ 3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16677/
• 关键词: 血管奇形; モデル動物; 脳血管奇形

脳血管奇形は中枢神経系に生じる異常血管の集簇であり、出血性脳卒中の原因として重要である。脳血管奇形においては、これまで家族性例の原因遺伝子異常の導入によりモデル動物が作製されてきた。一方ゲノム解析技術の向上に伴い、患者の多くを占める孤発性血管奇形症例において病因となる体細胞遺伝子変異の同定が近年もなされている。そこで本研究では、近年報告された脳血管内皮細胞を特異的に標的とするAAV (adeno-associated virus)を遺伝子導入用ベクターに用い、脳血管奇形原因遺伝子変異を導入することで、血管奇形の病態を高度に再現するモデル動物の作製を目指す。先行研究において眼窩内海綿状血管奇形に同定したGJA4変異を導入したマウスの作製を進めた。変異型Gja4のcDNA配列を組み込んだコンストラクトを作製した。今後、これをAAVベクターに持たせマウスへの投与を行う。また、同Gja4変異を全身性にノックインしたマウスの作製を進めた。今後繁殖し血管異常の評価を行う。

脑血管畸形是中枢神经系统中产生的异常血管的集合，对于出血性中风的原因很重要。在脑血管畸形中，通过引入家庭性质基因创建了模型动物。另一方面，随着基因组分析技术的改进，近年来也已经确定了孤立的血管畸形中细胞基因的结果（分别为许多患者）。因此，在这项研究中，通过使用AAV（腺相关病毒）引入脑血管畸形，这是近年来针对脑血管内皮细胞的，旨在产生模型的动物。在提前研究中，促进了一种引入GJA4突变的小鼠，该突变被确定为在轨道海绵体中被确定为畸形的小鼠。创建了具有突变体GJA4的cDNA序列的构建体。将来，我们将将其提供给AAV矢量并将其管理给鼠标。另外，促进了将GJA4突变敲打为系统性性质的小鼠的产生。将来，我们将繁殖和评估血管异常。

项目成果

Genetics of brain arteriovenous malformations and cerebral cavernous malformations

• DOI: 10.1038/s10038-022-01063-8
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hiroki Hongo;S. Miyawaki;Y. Teranishi;Daiichiro Ishigami;Kenta Ohara;Yu Sakai;Daisuke Shimada

眼窩内海綿状血管奇形関連遺伝子変異の同定

与眼眶内海绵状血管畸形相关的基因突变的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 本郷 博貴;宮脇 哲;栗田 昌和;加藤 基;寺西 裕;堂福 翔吾;小原 健太;石神 大一郎;岡野 淳;三井 純;加藤 洋人;渡邉 正勝;辛 正廣;中冨 浩文;後藤 浩;石川 俊平;岡崎 睦;齊藤 延人
• 通讯作者: 齊藤 延人

Epidemiology/etiology of cerebral cavernous malformations

脑海绵状血管瘤的流行病学/病因学

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Hongo;Satoru Miyawaki;Nobuhito Saito
• 通讯作者: Nobuhito Saito

眼窩内海綿状血管奇形における新規関連遺伝子変異の同定

眶内海绵状血管畸形中新型相关基因突变的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 本郷 博貴;宮脇 哲;寺西 裕;堂福 翔吾;小原 健太;石神 大一郎;岡野 淳;三井 純;加藤 洋人;栗田 昌和;渡邉 正勝;辛 正廣;中冨 浩文;後藤 浩;石川 俊平;齊藤 延人
• 通讯作者: 齊藤 延人