Mechanisms of morphine-induced chronic postoperative pain due to priming

吗啡引发的慢性术后疼痛的机制

• 批准号: 22K16614
• 负责人: 堀井 靖彦
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16614/
• 关键词: 痛覚プライミング; EPAC; モルヒネ; 術後慢性痛; オピオイド

手術後の術後痛が3ヶ月以上持続する病態を術後慢性痛と呼ぶ。手術を受けた患者の10％近くにおいて、治療が必要な術後慢性痛が生じ、術後の生活の質に悪影響を及ぼし、莫大な経済コストが深刻な社会問題になっている。我々は医学的な介入を通じて術後慢性痛の軽減を目指している。しかし、術後慢性痛のメカニズムには不明な点が多く、かつ薬理学的な介入も不十分な状態にあり、まだまだ未解明のままである。また、そのメカニズムの解明とそれに伴う新たな治療法の確立が急務である。我々は、これまでラット足底切開モデルで一次知覚神経におけるExchange protein directly activated by cAMP(EPAC)1/EPAC2の発現増加が術後の痛覚プライミング発症（術後痛の慢性化の因子の可能性）に関与していることを報告している。また同様にモルヒネを長期投与した動物モデルにおいても一次知覚神経の痛覚プライミングを誘発するという現象を確認している。本研究では、モルヒネ長期投与に伴う一次知覚神経のEPAC1/EPAC2の発現増加が痛覚プライミングを誘発すると仮定し、術後痛が慢性化するメカニズムを検証した。ラットにモルヒネを7日間単回投与し、その後足底切開を加え、モルヒネ誘発性痛覚プライミングモデルを作成する。切開創周囲の知覚を支配する第4・第5腰髄後根神経節(DRG)を採取する。組織切片を作成し、免疫組織化学法によりEPAC1/EPAC2陽性ニューロンを可視化する。また、ウエスタンブロッティングによりEPAC1/EPAC2の発現量を定量する。その結果、ウエスタンブロッティングでEPAC2の発現の増加を認めた。本研究の成果をもとに、引き続きEPAC1/EPAC2を介した術後慢性痛の発症機序の全容を解明し、その標的薬が術後慢性痛の新たな治療薬となる可能性について提案する。

术后疼痛持续3个月以上的病理状态称为慢性术后疼痛。近10%的手术患者出现术后慢性疼痛需要治疗，给术后生活质量带来负面影响，巨大的经济成本已成为严重的社会问题。我们的目标是通过医疗干预减少术后慢性疼痛。然而，术后慢性疼痛的机制尚不清楚，且药物干预不足，因此其机制仍有待进一步探索。此外，迫切需要阐明其机制并建立新的治疗方法。我们之前曾报道过，在大鼠足底切口模型中，初级感觉神经中由 cAMP(EPAC)1/EPAC2 直接激活的交换蛋白表达增加与术后疼痛启动（可能是术后慢性疼痛的一个因素）的发生有关。报道称参与其中。同样，在长期给予吗啡的动物模型中，也证实了在初级感觉神经中诱发疼痛的现象。在本研究中，我们假设长期使用吗啡导致初级感觉神经中EPAC1/EPAC2表达增加诱导疼痛启动，并研究了术后疼痛变成慢性的机制。对大鼠施用单剂量吗啡 7 天，然后进行足底切口以创建吗啡诱导的伤害性启动模型。收集控制切口周围感觉的第四和第五腰椎背根神经节（DRG）。使用免疫组织化学创建组织切片并可视化 EPAC1/EPAC2 阳性神经元。此外，EPAC1/EPAC2的表达水平通过Western blotting进行定量。结果，通过蛋白质印迹观察到EPAC2表达增加。基于本研究的结果，我们将继续阐明EPAC1/EPAC2介导的术后慢性疼痛发生的整个机制，并提出靶向药物可能作为术后慢性疼痛的新治疗药物。